科学家揭秘关键抗生素酶的神秘功能，抗击细菌的新希望！

大环内酯类抗生素（大环内酯类抗生素）是一类重要的抗生素，包括阿奇霉素和红霉素等药物，广泛用于治疗多种感染，比如肺炎和皮肤感染。

它们生物化学的一个显著特征是一个称为大环内酯环的大环原子结构，其中包含一个叫做内酯的化学基团。大环内酯环的组成和结构在药物的生物活性中起着重要作用，但在大环内酯的生物合成过程中，修改和控制这个结构可能会面临挑战。

由东北大学药学研究生院（Graduate School of Pharmaceutical Sciences）的土井隆之教授和理化学研究所可持续资源科学中心的高桥俊治教授领导的研究团队在Chemical Science上发表了一项研究，分析了与大环抗生素皮克霉素合成相关的细菌酶。

具体来说，他们研究了链霉菌中皮克霉素的生物合成过程，并探讨了修改生物合成酶对皮克霉素生化特性的影响。

特别是，他们专注于一种叫做pikromycin生物合成模块5（PikAIII-M5）的酶，这是该过程最为研究透彻的酶之一。PikAIII-M5含有一个叫做β-酮还原酶的结构域，研究小组希望设计一种新的酶版本，其中该β-酮还原酶被替换为不同的结构域。

教授Doi说：“在模块酶中更换酮还原酶的结构域类型可能是控制大环链立体化学的一个核心策略。这种战略性的工程过程类似于在机器中更换可替换的部件。”

研究人员成功地替换了PikAIII-M5中的β-酮还原酶域，创造了这种酶的新型嵌合版本。这不仅推动了我们对PikAIII-M5这个特定结构域的化学结构理解，还阐明了该化学结构的变化如何影响酶的产量，最终影响它生成的巨环抗生素的功能。

高桥教授说：“本研究中建立的嵌合酶和合成底物评估系统的应用预计将加速组合生物合成的进程，使我们能够创造出自然界中不存在的全新巨环抗生素。”

这一发现为基于基因组数据分析的天然大环抗生素的化学结构进行更准确的预测铺平了道路，这反过来可以促进非天然药物分子的研发。

随着抗生素耐药性威胁加剧以及新抗生素研发管道日益缩小，这项研究变得更加重要。“这种方法为未来新型大环抗生素的研发提供了设计思路，”土井教授说。

更多信息，请参考： 冈村英治等，皮克霉素模块2的酮还原酶域特征，期刊《化学科学》（2026）。 DOI: 10.1039/d5sc07470c