Adv Sci | 殷文广/冉丕鑫/李时悦团队发现慢性气道疾病干预新靶点

慢性气道疾病如慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）、哮喘等患者基数大、异质性高，是呼吸慢病防治的重点与难点。识别疾病主要内型的关键靶点进行精准干预是实现治疗的有效途径。

近日，广州国家实验室与广州医科大学殷文广、冉丕鑫、李时悦团队在Advanced Science期刊发表题为KCNJ2 is required for NLRP3 inflammasome activation that drives allergic airway inflammation and remodeling的研究论文，该研究鉴定出慢性气道疾病新干预靶点KCNJ2，阐明了其驱动2型炎症反应与气道重塑的分子机制。

2型炎症为慢性气道疾病一主要内型，被认为是该类疾病核心病理特征之一，约20%-40%慢阻肺患者、50%-70%哮喘患者与2型炎症有关。内向整流型钾离子通道作为钾离子通道家族中的主要类型，在稳定细胞膜电位中发挥主要作用。近期GWAS表明，人群肺功能异常、慢性气道疾病进展均与内向整流型钾离子通道成员KCNJ2单核苷酸多态性（SNP）相关，然其在肺部疾病中的作用并不知道。

该研究从临床患者数据与样本分析出发，结合动物模型、细胞、类器官培养等，发现了KCNJ2在慢性气道疾病发生中的作用，提出了“钾离子通道-炎症小体-警报素-2型炎症反应”信号轴调控模型，揭示了其在慢性气道炎症与结构重塑中的关键功能。机制表明，KCNJ2通过调控细胞内外离子流动影响NLRP3炎症小体磷酸化促进其激活，诱导气道上皮释放“警报素”来驱动以嗜酸性粒细胞浸润为特征的2型炎症反应，导致气道黏液高分泌与组织重塑。

进一步研究发现，靶向抑制KCNJ2能有效阻断上述信号轴，显著缓解2型炎症反应、黏液高分泌、气道重塑等肺部病理，显示出良好的疾病治疗潜力。

该研究深化了对慢性气道疾病发病机制的理解，鉴定出2型炎症内型的新靶点与干预候选分子，为开发以离子通道KCNJ2及炎症小体NLRP3为靶点的治疗策略奠定了基础。

该研究由广州国家实验室-广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室殷文广教授团队、冉丕鑫教授团队和李时悦教授团队共同完成。广州国家实验室-广州医科大学联培博士生崔亚超与硕士生吴舒梅为本文共同第一作者。殷文广教授、冉丕鑫教授和李时悦教授为共同通讯作者。

原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.202517666

目前，研究团队正与武汉大学蒋白山教授团队合作，针对包括炎症小体在内的慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）关键靶点，开发小分子干预药物。诚聘具有药物化学、化学全合成或方法学，或化学生物学背景的博士后。联合团队将为应聘者提供一流的研究平台和具有竞争力的薪资，热忱欢迎有志青年加入。

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