Cell子刊：清华大学鲁白团队等发现渐冻症治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肌萎缩侧索硬化症（ALS，也叫做渐冻症）是一种神经退行性疾病，其特征为运动神经元进行性丧失。神经营养因子（Neurotrophic Factor）不足，被认为是 ALS 的潜在病因，但仍缺乏直接证据。

2026 年 4 月 20 日，清华大学鲁白教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏青年研究员、北京大学第三医院樊东升教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：BDNF insufficiency exacerbates ALS progression 的研究论文。

该研究证实，脑源性神经营养因子（BDNF）不足，会加剧肌萎缩侧索硬化症（ALS）的进展。而使用激动性抗体激活 BDNF 受体TrkB，能够挽救 ALS 小鼠模型的疾病表型并延长其存活期，其效果优于目前的 ALS 治疗药物利鲁唑（Riluzole）。

肌萎缩侧索硬化症（ALS，也叫做渐冻症）是一种神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元丧失。ALS 患者会出现全身各种运动功能的逐渐衰退，确诊后 3-5 年内死亡。尽管这种疾病如此严重，但其病因仍是个谜。与 DNA 或 RNA 结合相关的基因突变会导致 ALS，例如标志性的 TDP-43 病理。虽然这些基因会影响运动神经元对各种应激源的易感性，但它们不太可能是病变的唯一原因，因为这些患者体内具有相同突变的其他类型神经元并未出现退化。此外，约 90% 的 ALS 患者为散发性病例。迄今为止，导致 ALS 中运动神经元丧失的因素尚未完全明了。

之前的研究提出了关于 ALS 发病机制的两种假说。一种假说描述了“向前死亡”（dying forward）模型，即皮质脊髓运动神经元变得过度兴奋，并向其下游神经元释放达到毒性水平的谷氨酸，从而导致细胞死亡。基于这一理论，已开发出针对兴奋性毒性的药物作为 ALS 的治疗手段。然而，此类药物仅能有限地延长患者生存期，这表明在触发 ALS 病理基础的运动神经元退化过程中，还存在其他机制。

另一种假说则认为，异常最初发生在外周组织，并逐渐引发一个“向后死亡”（dying back）过程，最终导致中枢神经系统中运动神经元的丧失。与此观点一致的是，病理学研究揭示轴突末梢回缩发生在运动神经元死亡之前，这为干预提供了时间窗口。然而，目前尚无任何疗法能够阻止或逆转运动神经元的这种“向后死亡”过程以治疗 ALS。

在这项最新研究中，为探究脑源性神经营养因子（BDNF）不足是否与 ALS 的发病机制有关，研究团队探索了人类 BDNF 基因中常见的单核苷酸多态性（SNP）rs6265 对 ALS 的影响。这一 SNP 导致了 BDNF 蛋白前体区第 66 位密码子的缬氨酸替换为甲硫氨酸（Val66Met）。之前的研究表明，BDNF 前体区这一氨基酸的改变会导致 BDNF 分泌减少，从而造成 BDNF 不足。

研究团队发现，BDNF 的 Val66Met 突变会导致 BDNF 分泌减少，从而缩短两个独立队列中 ALS 患者的生存时间。利用 ALS 致病基因 FUSR521C 敲入小鼠模型，研究团队证明了 BDNF 半剂量不足会导致寿命缩短、运动功能障碍加速以及运动神经元死亡加剧。

重要的是，通过使用激动性抗体激活 BDNF 受体TrkB，能够有效挽救这些 ALS 相关表型。在其他 ALS 小鼠模型中，TrkB 激活抗体也显示出优于目前 ALS 治疗药物利鲁唑（Riluzole）的治疗效果。

该研究的核心发现：

• 脑源性神经营养因子（BDNF）中缬氨酸/甲硫氨酸突变会降低其分泌量，并缩短 ALS 患者的生存期；

• BDNF 缺乏会加重 FUSR521C 基因敲入小鼠模型的 ALS 样表型和运动神经元丢失；

• TrkB 激动性抗体可挽救神经元并延长 ALS 小鼠模型的存活期。

总的来说，这项研究表明，BDNF 不足可能是 ALS 进展的关键促成因素，而激活 BDNF-TrkB 通路可能代表了一种有前景的 ALS 治疗新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00175-8