从抗菌肽到新肺癌驱动基因！复旦中山医院胸外科蒋伟/梁嘉琪团队揭示 DEFB1 新功能与靶向治疗潜力

近日，复旦大学附属中山医院胸外科蒋伟/梁嘉琪团队在肺腺癌研究领域取得重要进展，发表题为《Unveiling DEFB1 as a Novel Driver and Promising Therapeutic Target in Lung Adenocarcinoma》的研究论文。该研究通过全基因组CRISPR筛选、多组学整合分析及抗体转化研究，首次系统揭示抗菌肽DEFB1在肺腺癌中的致癌作用，并开发出具有显著抗肿瘤活性的抗DEFB1单克隆抗体，为肺腺癌治疗提供了全新靶点与策略。

从全基因组筛选出发：锁定肺腺癌新驱动基因 DEFB1

肺腺癌是最常见的肺癌亚型之一，但仍有大量患者缺乏有效靶向治疗。为寻找新的致癌驱动因子，研究团队开展了体内外全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，并结合TCGA生存数据进行交叉分析，最终筛选出15个潜在关键基因，其中DEFB1因其新颖性和潜在功能脱颖而出。进一步单细胞测序分析发现，DEFB1主要在肿瘤上皮细胞中高表达；多重免疫组化队列验证其在肿瘤组织中显著上调；TCGA与GEO数据进一步证实DEFB1高表达与不良预后密切相关，并在多因素分析中表现为独立预后因子。这些结果首次提示，传统抗菌肽DEFB1可能具有明确的肿瘤驱动功能。

功能验证：DEFB1显著促进肿瘤恶性表型

在功能验证层面，研究团队通过CRISPR敲除、回补表达及外源蛋白补充等策略系统评估DEFB1作用。结果显示，敲除DEFB1可显著抑制肺腺癌细胞增殖，而重新表达或外源添加DEFB1可恢复其增殖能力；同时细胞迁移与侵袭能力明显下降，小鼠异种移植瘤体积显著减小。这些结果提示，DEFB1不仅是相关分子，更是具有明确功能的致癌驱动因子。

双机制驱动肿瘤进展：肿瘤细胞与免疫微环境协同

机制研究显示，DEFB1通过“双通路”驱动肺腺癌进展。一方面，通过Co-IP质谱筛选，团队发现DEFB1可与膜蛋白PPL结合，进而促进上皮-间质转化（EMT），表现为E-cadherin下调、Vimentin与Snail上调，并显著增强细胞增殖、迁移与侵袭能力；而敲除PPL后，DEFB1的促肿瘤效应明显消失，提示PPL是关键介导因子。另一方面，研究进一步发现DEFB1还能结合炎症因子MIF，调控巨噬细胞极化，抑制M1型巨噬细胞并促进M2型免疫抑制表型，从而重塑促肿瘤免疫微环境。使用MIF抑制剂可部分逆转这一过程，而同时阻断PPL与MIF则几乎完全消除DEFB1的促瘤效应，揭示其“双机制驱动”的生物学本质。

靶向DEFB1：抗体治疗展现强大转化潜力

鉴于DEFB1为分泌蛋白，具有良好的药物可及性，研究团队进一步开展转化研究，成功开发多株抗DEFB1单克隆抗体。其中mAb-5表现最优，可显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭，抑制EMT过程，并逆转M2型巨噬细胞极化。在肺腺癌类器官、异种移植瘤以及自发性KRAS驱动肺癌模型中，mAb-5均表现出一致的抗肿瘤活性，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存。同时安全性评估显示，该抗体无明显毒性或器官损伤，具有良好耐受性，提示其具备潜在临床转化价值。

总结

总体而言，本研究首次系统阐明DEFB1是肺腺癌的新型驱动因子与可成药靶点，揭示其通过PPL介导EMT及MIF介导免疫抑制的双机制促瘤模式，并开发出具有转化潜力的中和抗体mAb-5。该工作不仅拓展了我们对肿瘤相关抗菌肽的认知，也为肺腺癌靶向治疗提供了全新方向。

https://www.nature.com/articles/s41419-026-08748-4

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