适当“缺氧”才是延寿开关？Science：再生潜力还能重启！

再生是个非常有意思的话题，也是抗衰老叙事里，一个代表“高难度”和“高科技”的超前沿领域。

我们知道，蚯蚓被切成两段之后，各自都还能长成完整的个体；壁虎在紧急关头会断尾求生，又长出新的尾巴。在漫长的进化阶梯上，为啥它们似乎天生就有再生的“超能力”？

图注：死侍和金刚狼也有令人羡慕的肢体再生能力

蝾螈作为两栖动物的杰出代表，能在断肢后，完美再生出一条包含骨骼、肌肉、神经和皮肤的全新肢体；爬行动物壁虎，再生的能力被局限在了尾巴上，且新生的尾巴内部没有骨骼，更像一种“凑合用”的功能性再生。而到了进化顶端的我们，这种能力基本消失殆尽：断掉一节手指，只能留下永久的疤痕。

这引出了一个困扰生物学界百年的终极问题：在从蝾螈到人类的进化过程中，我们究竟丢失了什么？是我们体内的“再生基因”被删除了，还是说，它只是被一个神秘的开关给锁住了？

近日，《Science》上发表了一项研究，把解谜的关键对准了进化阶梯上的一个关键角色——蝌蚪[1]。它们和我们一样，在发育过程中会经历从“能再生”到“不能再生”的转变，而这种变化，竟然与氧气有关。

一个公平的再生擂台

蝌蚪是个非常特别的研究对象，因为它们在当蝌蚪的时候是可以完美再生断肢的，但长成青蛙之后就不行了。从这个角度来看，和蝌蚪处在一个生命阶段的，并不是其他实验常用的小鼠或幼年小鼠，而是小鼠胚胎

不同的地方在于，哺乳动物，不管是小鼠还是人类，即便是在胚胎阶段也是不能再生肢体的。因此，它们细胞组成和发育状态上如此接近，却在再生能力上完全相反，正好用来对比。

下一步，究竟是什么导致了两者再生能力的差异呢？由于蝌蚪和小鼠胚胎之间，从生活环境到生理机制都有很大差异，科学家选取了它们身上相似的肢体组织，在培养皿这个温度、营养、湿度都完全一致的环境中培养，而变量，选择了氧气含量

这个选择是经过深思熟虑的：再生能力强的物种多为水生/两栖动物（比如蝾螈、蝌蚪、斑马鱼），它们大多生活在氧气稀薄的水中；而所有脊椎动物的胚胎时期，也都在母体子宫这个天然的“微缺氧”环境下度过——这恰恰也是生物修复能力最强的阶段。

图注：很多实验常用的斑马鱼，也拥有优秀的再生能力

于是，研究团队将取出的肢体组织，分别置于两种模拟环境中：

• 低氧环境(96孔板培养)：完全浸没在培养液中，模拟水中或子宫内的低氧状态。

• 高氧环境(气-液界面培养)：部分暴露在空气中，模拟陆地上的高氧状态。

如果“低氧”真的是一种促进组织修复和再生的原始信号，那么我们体内负责感知和传递这个信号的工具就格外重要了。

图注：猜一猜，控制氧含量之后，它们的再生能力会产生什么变化呢？

有一种叫HIF1A（缺氧诱导因子-1α）的蛋白被科学家选中：在氧气充足时，它会被细胞迅速降解，不留痕迹；而一旦环境缺氧，它就会立刻稳定下来，进入细胞核去传达指令，启动一系列修复程序。甚至之前的研究已经零星地表明，HIF1A在皮肤伤口愈合[2]、肌肉干细胞激活[3]等过程中扮演着积极的角色。

由内而外的关键因素都已就位，实验开始了。

被氧气左右的再生能力

这个困扰我们多年的再生问题，居然真的在不同氧气浓度的调控下，展现出了截然不同的结局。

No.1

低氧环境唤醒修复能力

在正常的陆地高氧下，小鼠胚胎的断肢伤口几乎是“罢工”状态，上皮细胞始终停留在伤口边缘；然而在低氧条件下，小鼠细胞则在极短的时间内就完成了伤口闭合。

图注：96w的分组即模拟水下低氧环境，修复能力得到了非常大幅的提升

更有意思的是，记得HIF1A吗？它原本在富氧环境下会被降解，但是实验只需要通过药物稳定住它，不需要改变氧气浓度，就能达到同样好的愈合效果。

这个结果表明，哺乳动物并不是完全没有再生潜力，而是在平时生活的环境中，这个“再生开关”被关掉了。

No.2

细胞摆脱“老龄化”的僵硬

为什么低氧下的细胞会更有活力呢？

图注：图D为高氧环境，E为低氧环境。图像为肌动蛋白，图中的明黄色条带就是堆积的、大量僵硬的肌肉纤维

科学家发现，在高氧条件下，小鼠细胞内部会堆积大量的骨架蛋白，变得僵硬、死板——这种状态与我们了解到衰老带来的“组织纤维化”很像，僵硬的细胞于是失去了迁移和自我修复的能力。但在低氧信号的引导下，细胞内部则重新变得像年轻细胞一样柔软且富有流动性。

而且这种变化，还影响到了细胞内部一种叫做YAP的蛋白：

图注：图中红色的部分代表YAP蛋白，左侧的蝌蚪细胞不管在什么环境下，YAP信号都能够进入细胞核；右侧的小鼠细胞核内YAP信号则明显少于左侧，说明YAP没有被有效激活进入细胞核

YAP在细胞内专门负责感应环境压力，只有当外界环境足够柔软时，YAP才能顺利进入细胞核，传达启动修复的指令。在高氧环境下，由于组织变得僵硬，YAP被挡在了细胞核外。

No.3

基因层面的改变

如果说前面说细胞变得“柔软”是创造了更适宜再生的条件，那么下图则几乎是基因层面的重塑。

图注：图像展示了哺乳动物在不同氧环境下的基因变化，负责抑制的K27me3在低氧时被抑制，负责激活的K4me3在低氧时被激活，表示在低氧条件时，再生能力在基因层面更容易被激活

在平时的高氧环境中，小鼠体内那些负责再生的核心基因被K23me3牢牢锁住；但切换到低氧环境，负责激活的K4me3就大量接管了它们，让那些只有在胚胎发育时期才会用到的关键基因，重新获得了被读取的机会。

通往年轻和再生的路径并没有消失，只是在自然状态下没有被启动。而现在这个变化，无异于我们长久以来想做到的“表观遗传重塑”

再生的钥匙，被我们丢哪了？

目前为止我们看到，小鼠组织在低氧环境下已经做好了从物理到基因层面的准备工作，只等一个决定性的信号，就可以真正动工了。

科学家在已经做好准备的小鼠细胞中加入了一组能够诱导肢体发育的强效生长因子——BFCE。然后我们真的看见了再生：

图注：黄色的亮点是Fgf8蛋白，它标志着再生的启动

在低氧环境的加持下，原本修补伤口都费劲的小鼠肢体，开始表达出以往没有的Fgf8蛋白，这表明细胞已经从单纯的愈合转向真正的器官重建

这时就有人问了，派派派派，为什么我们要这么费劲才能重启的再生过程，蝌蚪它们却天生就拥有呢？难道说这是进化过程中，又一种被我们“抛弃”的能力吗？

图注：不能再生的动物，高表达着EGLN和VHL基因

科学家通过对比不同动物的基因图谱，发现了人类和小鼠体内高表达着一类特殊的“监管蛋白”（如EGLN和VHL），只要环境中有充足氧气，它们就会降解掉那个重要的HIF1A。而蝌蚪和蝾螈体内的这套系统则几乎不启动。

是的，这也许又是进化的权衡：在陆地的高氧环境中，哺乳动物追求的是更精密的大脑、更稳定的代谢和更严苛的癌症防御系统。为了防止细胞在修复过程中过度增殖失控，进化选择牺牲了那份原始的再生能力。

结语

以往，我们可能倾向于接受自己天生就没有再生能力的事实，而今天，我们不仅了解到了“关闭”再生能力的关键点，甚至还见到了成功的重启范例。

更妙的是，有些我们已知的抗衰方案，就与今天的实验有着同一套思路——比如，间歇性低氧训练（IHT）就直接利用了本文提到的HIF1A机制，用短暂的低氧压力稳定HIF1A，从而激活干细胞、改善线粒体功能；高压氧舱呢，在你回到正常环境时，身体也会产生一种“相对缺氧”的错觉，诱发类似低氧的修复反应。

尽管从唤醒潜能到真正的“断肢重生”还有不短的距离，但这仍然是一个值得欣喜的消息。

抗衰老的方案，远不止偏被动的“查漏补缺”，更是一场我们或许可以主动发起的时间博弈。当我们真正掌握了这把调节氧气感知的钥匙，也许岁月对我们来说，将只是一段可以随时被重新激活、重新开启的旅程。

参考文献

[1] Tsissios, G., Leleu, M., Hu, K., Demirtas, A. E., Hu, H., Vinzens, S., Kawanishi, T., Skoufa, E., Valanju, A., Valente, A., Noseda, L., Ochi, H., Herrera, A., Sakar, S., Tanaka, M., Wickström, S. A., Zenk, F., & Aztekin, C. (2026). Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration. Science, 392(6794). https://doi.org/10.1126/science.adw8526

[2] Hong, W. X., Hu, M. S., Esquivel, M., Liang, G. Y., Rennert, R. C., McArdle, A., Paik, K. J., Duscher, D., Gurtner, G. C., Lorenz, H. P., & Longaker, M. T. (2014). The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. Advances in wound care, 3(5), 390–399. https://doi.org/10.1089/wound.2013.0520

[3] Sinha, K. M., Tseng, C., Guo, P., Lu, A., Pan, H., Gao, X., Andrews, R., Eltzschig, H., & Huard, J. (2019). Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) is a major determinant in the enhanced function of muscle-derived progenitors from MRL/MpJ mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33(7), 8321–8334. https://doi.org/10.1096/fj.201801794R