J Cell Biol丨袭荣文团队揭示一条由区域性因子介导的肠内分泌细胞形态调节轴

小肠是食物消化和吸收的主要场所。在肠上皮中，有一类重要的细胞：肠内分泌细胞 （enteroendocrine cell，EE） ，它们感知肠内容物，产生和分泌激素肽，参与调节食物摄入、肠道蠕动和营养代谢等多种过程【1】。 EEs 有两种不同的形态亚型：开放型和封闭型。开放型 EEs 能伸入和接触肠腔 ， 封闭型 EEs 则位于肠上皮基底侧，无法接触肠腔【2】。 EEs 的形态对其功能的行使有重要作用，然而这两种形态的塑造机制目前尚不清楚。

近日，北京生命科学研究暨清华大学交叉医学研究院袭荣文团队在Journal of Cell Biology期刊上发表了题为A regional regulatory axis shapes enteroendocrine cell morphology and function的研究论文。 该论文利用果蝇这一模式生物，揭示了 EE s 两种形态亚型的塑造机制，发现区域性调节轴 Ptx1-esg-sSJ在肠道的不同区域塑造EE s 的不同形态， 并证实了 EE 形态对 其 感知功能的重要性。

研究人员首先发现果蝇中肠的开放型和封闭型EE s 呈现明显的区域性分布，中肠中部 （R3） 全为封闭型EE s ，而其他区域 （non-R3） 几乎全为开放型 EEs 。 此外，开放型EEs顶端富集荧光信号，电镜结果显示这一信号来源于开放型EEs 顶部 密集的微绒毛， 并且 这一结构可能与细胞的感知功能有关。

通过 分析 EE 单细胞测序数据【3】和遗传筛选 探究EE形态的区域性塑造机制， 研究人员 发现细胞连接结构——光滑分隔连接（smooth septate junction， sSJ ）对开放型EEs的形成是必需的 ， sSJ 基因 的敲低 或突变均 导致开放型EEs转变为封闭型 。 sSJ 是哺乳动物紧密连接（tight junction，TJ）在果蝇中的同源结构， 为了探究 sSJ 如何导致EEs发育成开放型形态， 研究人员进一步捕捉了开放型EEs 向肠腔侧延伸和 整合到上皮的过程，发现 sSJ 蛋白的表达开启和正确定位 对开放型EEs的建立是非常重要的 。

接下来，研究人员确定了 另外 两个转录因子 esg 和Ptx1，它们参与中肠中部封闭型EEs的形态塑造，敲低 esg 或Ptx1导致封闭型EEs转变为开放型，而过表达 esg 或Ptx1 则会导致开放型EEs转变为封闭型。 进一步，研究人员探究了这些基因的上下游关系，发现 esg 通过 在 sSJ 基因上游发挥抑制作用， 介导EE形态的改变； 而 区域性转录因子 Ptx1处在 esg 的上游，维持 esg 在 中肠中部封闭型 EEs中的 特异 表达 。上述结果 揭示了一条 Ptx1-esg-sSJ调节轴，塑造肠道不同区域的EE形态。

为了进一步探究EE形态对其功能的影响，研究人员利用CalexA系统【4】检测EEs感知营养后的激活 情况 ，结果 显示 ， 开放型EEs 被 转变为封闭型后，EEs对氨基酸食物的感知受到影响 ，激活水平降低 。 此外， EEs感知营养成分后 释放激素肽调节代谢过程 ，此前 有 研究发现，蛋白饮食 促进果蝇EEs分泌激素肽CCHa1【5】。 研究人员 发现，在 蛋白饮食条件下 ，与开放型EEs相比， 封闭型EEs 胞内CCHa1蛋白水平显著更高，说明 其 CCHa1 的分泌水平 显著 下降 。 上述结果 说明EE形态的改变会影响其 营养 感知 功能 。

综上所述，此项研究揭示了一条由区域性因子介导的EE形态调节轴：在 果蝇 中肠中部，Ptx1维持EEs内 esg 的表达， 从而 抑制下游的 sSJ 基因，导致EEs 形成 封闭型形态；而在 果蝇 中肠其他区段，Ptx1和 esg 的缺失 使 sSJ 基因 顺利表达 ， sSJ 细胞连接结构 得以 成功建立，EEs发育成开放型形态。此外，EE 形态对其 行使 感知 功能也 至关重要，开放型 EEs 能够 直接 感知 肠腔内 营养成分，从而激活并调节 相关 激素肽的分泌 。

北京生命科学研究暨清华大学交叉医学研究院的袭荣文研究员为论文的通讯作者。袭荣文实验室的博士研究生 于海萌 为论文的第一作者。该论文的其他作者还包括：袭荣文实验室的张永超、 石静远 博士（实验室前成员）、金真博士（实验室前成员）、 吕佳盈博士 ； 电镜 中心 的李玉华 、 姜招 弟 博士。

原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202506084

制版人：十一

参考文献

1. Gribble, F.M. and F. Reimann, Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism.Nat Rev Endocrinol, 2019. 15 (4): p. 226-237.

2. Gribble, F.M. and F. Reimann, Enteroendocrine cells: chemosensors in the intestinal epithelium.Annu Rev Physiol, 2016. 78 (1): p. 277-299.

3. Guo, X., et al., The cellular diversity and transcription factor code of Drosophila enteroendocrine cells.Cell Rep, 2019. 29 (12): p. 4172-4185. e5.

4. Masuyama, K., et al., Mapping neural circuits with activity-dependent nuclear import of a transcription factor.J Neurogenet, 2012. 26 (1): p. 89-102.

5. Yoshinari, Y., et al., A high-protein diet-responsive gut hormone regulates behavioral and metabolic optimization in Drosophila melanogaster.Nat Commun, 2024. 15 (1): p. 10819.

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