Nature | 炎症留下的“表观记忆”助长肿瘤生长

撰文|亦

慢性炎症是多种癌症的重要风险因素【1】，但其如何长期影响组织并促进恶性转化的机制尚不完全清楚。以往研究主要聚焦于炎症诱导的DNA突变或持续的免疫信号【2】，但越来越多的证据提示，表观遗传改变可能在细胞中形成“记忆”，从而影响其对后续刺激的反应【3-5】。然而，这种表观记忆是否在干细胞中持久存在、能否通过细胞分裂遗传，以及是否直接参与肿瘤发生，此前缺乏系统性研究。

近日，哈佛大学干细胞与再生生物学系Jason D. Buenrostro团队在Nature上发表了题为Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth的文章。 通过构建小鼠结肠炎模型并结合自主研发的单细胞多组学技术SHARE-TRACE，系统揭示了结肠干细胞在炎症消退后仍能长期保留由AP-1转录因子驱动的表观遗传记忆，这种记忆通过干细胞克隆传递，并在发生致癌突变后通过增强AP-1调控的基因程序加速肿瘤生长，从而为慢性炎症促进癌症提供了表观遗传层面的直接机制。

为了探究肠道炎症是否在干细胞中留下长期记忆 ，作者利用DSS（dextran sodium sulfate，葡聚糖硫酸钠）诱导的慢性结肠炎小鼠模型，将疾病分为急性损伤、慢性损伤和恢复三个阶段。通过SHARE-seq【6】对52,540个单细胞进行染色质可及性与基因表达联合分析，发现虽然转录组在恢复期基本回归基线，但染色质可及性却保留了持久的改变，尤其是AP-1转录因子结合位点的可及性在恢复期仍显著升高。在单细胞水平，约9.2%的恢复期干细胞呈现高AP-1可及性，远高于对照组的1.6%，且FOS蛋白在恢复期仍可在约16.4%的CD44⁺隐窝基底细胞中检测到，而对照组未检出。更重要的是，这种AP-1染色质记忆在炎症消退后可持续超过100天，远长于FOS蛋白水平的下降。这一结果提示， 干细胞可在炎症后保留长期、蛋白质非依赖的表观记忆 ，为后续功能研究奠定了基础。

为进一步明确这种表观记忆是否由干细胞自身维持并可通过分裂传递 ，研究者从慢性炎症组织中分离结肠干细胞，体外培养为类器官。结果发现，即使脱离组织微环境，炎症来源的类器官仍表现出更强的增殖能力和再生形态。为追踪克隆遗传性，研究者 开发了SHARE-TRACE技术，在单细胞水平同时测定克隆谱系、染色质可及性和基因表达 ，分析了172个克隆。结果显示，AP-1是唯一在体内炎症后保持记忆、并在克隆水平上显著遗传的转录因子家族，其克隆内细胞间的AP-1可及性高度相似，且存在少数高AP-1的“强记忆”克隆。与此相对，ETS和CTCF虽在炎症后出现可及性变化，但未表现出克隆遗传性。进一步通过DNA甲基化测序发现，AP-1位点的染色质可及性增加与DNA甲基化显著负相关，提示DNA甲基化可能参与了记忆的稳定维持。这一部分明确了 表观记忆可通过干细胞克隆传递，并指向AP-1为核心调控因子 。

鉴于AP-1在多种组织中广泛表达，作者进一步探究其在结肠干细胞中如何被特异性稳定 。利用seq2PRINT【7】对染色质足迹进行深度学习和基序挖掘，发现炎症记忆相关的AP-1位点显著富集了AP-1与FOX家族转录因子的复合结合基序，且该复合基序的可及性在恢复期仍持续升高。在AP-1抑制后，不仅AP-1的足迹消失，邻近的FOX结合位点也随之减少，提示FOX结合依赖于AP-1 。为验证这一协同作用，作者在体外使用63个炎症记忆相关基因组区域，分别加入AP-1与FOXA1、FOXP1蛋白，发现FOXP1可显著增强AP-1的结合能力，在仅有AP-1基序的位点上结合增强达9.0倍，在AP-1/FOX复合基序位点上增强8.3倍。AlphaFold3结构预测进一步提示FOXP1与JUN之间存在蛋白相互作用。这部分 揭示了FOX因子通过与AP-1协同结合，稳定其在炎症记忆相关位点的染色质结合，从而维持表观记忆的稳定性 。

基于上述发现，作者进一步探究这种炎症记忆是否会影响肿瘤发生 。在APC条件性敲除的肿瘤模型中，炎症恢复后诱导的腺瘤直径显著大于对照组，且直径超过1 mm的腺瘤比例更高。通过产生少量、分散的肿瘤并进行微观观察，发现恢复期小鼠的微小肿瘤面积显著更大，且存在部分极端增大的肿瘤，提示 记忆可能赋予部分克隆更强的增殖优势 。单细胞和空间转录组分析显示，炎症恢复后形成的腺瘤中AP-1相关基因程序（P20）显著上调，且在约8.8%的肿瘤中高度富集。更重要的是，在肿瘤诱导期给予AP-1抑制剂T-5224，可显著缩小恢复期小鼠的肿瘤体积，而对对照组无明显影响。综合这些结果，作者提出 慢性炎症通过AP-1介导的表观遗传记忆，在干细胞中预置了促进增殖的修复程序，一旦发生致癌突变，便会加速肿瘤生长 。

结肠炎记忆预激活上皮以促进肿瘤生长

综上所述，本研究通过建立新的单细胞技术， 首次从克隆水平证明了炎症可在结肠干细胞中形成长期、可遗传的表观记忆，并明确其通过AP-1通路直接增强肿瘤易感性，为理解炎症相关癌症的发生机制提供了关键线索 。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10258-4

制版人： 十一

参考文献

1. Coussens, L. M. & Werb, Z. Inflammation and cancer. Nature 420, 860–867 (2002) .

2. Grivennikov, S. I., Greten, F. R. & Karin, M. Immunity, inflammation, and cancer.Cell140, 883–899 (2010).

3. Bell, C. C., Faulkner, G. J. & Gilan, O. Chromatin-based memory as a self-stabilizing influence on cell identity.Genome Biol.25, 320 (2024) .

4. Bintu, L. et al. Dynamics of epigenetic regulation at the single-cell level.Science351, 720–724 (2016).

5. Ostuni, R. et al. Latent enhancers activated by stimulation in differentiated cells.Cell152, 157–171 (2013).

6. Ma, S. et al. Chromatin potential identified by shared single-cell profiling of RNA and chromatin.Cell183, 1103–1116 (2020) .

7. Hu, Y. et al. Multiscale footprints reveal the organization of cis-regulatory elements.Nature638, 779–786 (2025).

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