Nat Metab | 刘德培/裴建飞/陈厚早合作揭示恢复氧化还原节律延缓多器官衰老的精准时序干预新策略

衰老的特征在于生理稳态的逐渐丧失，而这一过程与昼夜节律密切相关。昼夜节律是进化上 高度 保守的计时系统， 哺乳动物中，以 CLOCK/BMAL1为核心的转录-翻译负反馈环路（transcription-translation feedback loop，TTFL） 驱动全基因组约5%-20%基因的节律性表达。然而，衰老生物学中存在一个长期令人困惑的矛盾现象： 尽管TTFL核心组件（如CLOCK、BMAL1）的节律表达在老年个体中保持稳定，但外周组织下游转录组节律却发生广泛且显著的重编程。 这种 “ 核心时钟稳定 ” 与 “ 下游节律失控 ”的 解偶联分子基础及 其 在衰老进程中的因果作用一直是领域内的悬案。

活性氧（reactive oxygen species，ROS） 是一类 源自 分子氧的 代谢 活性分子， 虽因其水平随年龄增长逐渐升高并引发氧化损伤而被视作衰老诱因，但近年研究发现，ROS也可作为信号分子促进细胞存活并延长模式生物寿命，提示 ROS与衰老的关系远比想象中复杂。 团队前期发表于 Nature Cell Biology 的工作曾发现， 作为一种生理性ROS， 内源性H 2 O 2 呈现昼夜节律性振荡 ， 并 可逆性氧化 修饰核心时钟蛋白CLOCK，但这一节律在衰老进程中的 变化 及其生理 作用 仍不明确。 鉴于旨在降低ROS水平的抗氧化疗法在衰老相关疾病的临床试验中尚未显示出明确疗效 ， 且昼夜节律调控的重要性日益凸显 ， 理解衰老过程中生理性ROS的节律性变化及其生理意义，或将为精准时间治疗开辟新路径。

2026年4月17日， 中国医学科学院基础医学研究所 刘德培 团队、中国医科大学 裴建飞 团队及中国医学科学院基础医学研究所 陈厚早 团队 在 Nature M etabolism 杂志上发表题为 Redox R hythms P romote F itness by M odulating A geing-dependent R eprogramming 的研究论文，发现氧化还原节律紊乱是多器官衰老的共有 驱动因素 ，并 首次 提出 通过精准时序干预“修复氧化还原节律”以促进健康老化的创新策略 。

为系统解析昼夜节律网络在多器官衰老过程中的动态变化规律，本研究绘制年轻（3月龄）与老年（18-20月龄）小鼠外周组织转录组节律图谱。数据分析揭示了两个关键特征： 衰老显著降低组织内及组织间节律基因 的 时间相关性 ；尽管 TTFL核心组件保持稳健振荡，但涉及氧化还原稳态的相关通路时间模式发生了剧烈改变。 进一步实验证实，老年小鼠多器官普遍存在氧化还原节律的紊乱，这为理解衰老相关昼夜节律重编程提供了全新视角 。

由此引出一个关键科学问题： 我们能否通过 恢复 老年小鼠体内氧化还原 节律 以延缓 衰老 ？ 为回答这一关键问题，团队历时三年，系统考察 上百种 促氧化 /抗氧化剂及 二十余种 给药策略，最终锁定一套精准时序方案 ： 小鼠活跃期前半段给予促氧化剂甲萘醌亚硫酸氢钠（一种维生素K3）或琥珀酸二甲酯，其他时间段给予抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸 。该方案成功在老年小鼠体内重建氧化还原振荡节律，并带来系统性的年轻化效应 —— 老年小鼠的运动耐力、抓力、身体协调性、糖耐量、胰岛素敏感性与免疫炎症均显著改善，肝脏纤维化得到缓解，骨骼肌线粒体功能恢复， p16与p21等衰老标志物表达 显著 下降。 尤为关键的是， 这一效应具有严格的时间依赖性，其他时间窗交替给促/抗氧化剂或单纯持续给促/抗氧化剂均无法复制上述改善效果 。这一结果不仅验证重建氧化还原节律的可行性，更凸显 精准时序调控 在抗衰老干预中的核心地位。

通过ATAC-seq分析发现，衰老导致肝脏染色质 可及性 异常增加，而恢复氧化还原节律 可 将这些受影响的基因组区域 “ 拨回 ” 年轻状态 。进一步机制探索表明，这一表观遗传层面的年轻化高度依赖于 CLOCK蛋白的氧化还原修饰节律 。基于团队早期发现 —— 内源性 H 2 O 2 通过可逆氧化CLOCK第195位半胱氨酸（C195）调控生物钟——本研究进一步揭示，氧化还原节律恢复 通过精细调节该位点的修饰动态来控制 CLOCK的DNA结合能力，从而重塑全基因组转录景观；若将该位点突变以模拟持续氧化状态，小鼠则出现早衰表型。

综上所述，本研究揭示了氧化还原节律在多系统衰老调控中的核心枢纽作用，为理解衰老的本质提供了新视角。本研究不仅建立了氧化还原节律与衰老之间的因果关系，提出衰老的“氧化还原节律紊乱”假说，并开辟了以“氧化还原节律修复”为核心的抗衰老干预新范式。以往抗氧化剂在临床实践中的失利，很可能源于忽略了生物体生理性 ROS的内源节律属性，本研究强调， 干预时机是决定干预成效的先决条件 ，通过调整锻炼时间、精准进食或节律性给药来同步个体内在 的 氧化还原 时 钟，或将成为实现健康老龄化的有效路径 。 这些发现深化了对衰老本质的 “ 时间维度 ” 理解，同时具有 很强的 临床转化价值。

中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士、 中国医科大学 裴建飞副教授和中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授 为本文通讯作者。 刘德培/陈厚早课题组王小满副研究员、裴建飞课题组崔申申博士后、刘德培/陈厚早课题组李勋凯 博士 后 、 裴建飞课题组瞿思遥讲师、刘德培/陈厚早课题组 博士 生常薇薇及裴建飞课题组博士生唐傲 为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01515-x

制版人： 十一

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