四川
大麻素受体CB1是研发下一代非阿片类镇痛药的关键靶点，但其全身激动剂带来的精神活性、运动障碍等严重副作用，长期阻碍了其临床应用。如何将镇痛效益与不良反应“脱钩”，是药物设计的核心挑战。
2026年4月13日，浙江大学医学院李晓明教授团队联合药学院董晓武和医学院张岩团队合作（廖宇莹，车金鑫，高云涛、薛建恒、李林洁、吴林林为本文共同第一作者）在Cell在线发表题为“Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects”的研究论文，该研究通过高分辨率结构解析与理性药物设计，成功开发出两种具有Gi蛋白信号偏向性的CB1激动剂——LZD503和LZD505，在小鼠模型中实现了高效镇痛与低副作用的分离，为开发安全、精准的镇痛药物开辟了新路径。
靶点之困：传统CB1激动剂的“双刃剑”效应
CB1受体在中枢神经系统痛觉通路中高度表达，激活后可同时抑制疼痛信号上传并促进下行抑制，从而产生强效镇痛作用。然而，传统CB1激动剂（如大麻的主要精神活性成分THC）在激活镇痛通路的同时，会不加选择地激活所有下游信号通路（包括Gi蛋白和β-arrestin通路），从而导致运动协调障碍、体温降低、成瘾性等一系列不良反应，这如同一把无法分离的“双刃剑”。
破解之道：利用“偏向性信号”实现精准调控
近年来，G蛋白偶联受体领域的“偏向性信号”理论为破解这一难题提供了思路。该理论认为，药物（配体）可通过诱导受体产生不同的活性构象，偏好性地激活某一条下游信号通路（如Gi），而相对弱化其他通路（如β-arrestin）。研究团队假设，CB1的镇痛作用主要由Gi通路介导，而许多副作用可能与β-arrestin通路等相关。因此，设计一种“Gi偏向性CB1激动剂”，理论上可在保留镇痛效果的同时，最大程度减少不良反应。
文章模式图（图源自Cell）
结构引导设计：从“看清锁孔”到“打造钥匙”
为实现这一目标，研究团队采用了结构生物学驱动的理性设计策略。他们首先通过冷冻电镜等技术，解析了CB1受体与不同信号蛋白复合物的高分辨率三维结构，精确定位了决定信号偏向性的关键结构域和氨基酸残基。基于此“蓝图”，他们对已知的激动剂分子骨架进行精密的结构改造，通过调整分子三维空间构型，刻意破坏与β-arrestin通路相关的特定相互作用，同时优化与Gi蛋白通路的结合。这种“量体裁衣”式的设计，旨在锻造一把能精准打开“镇痛之门”（Gi通路）、而尽量避免触动“副作用警报”（β-arrestin通路）的“分子钥匙”。
核心成果：两种高效低毒的先导化合物
通过上述设计，团队成功获得了LZD503和LZD505两种候选分子。关键的冷冻电镜结构分析证实，它们与CB1结合后，确实能稳定在一种促进Gi蛋白结合、而非β-arrestin募集的特异性构象，从结构上验证了其Gi偏向性。动物实验结果显示，这两种化合物在多种疼痛模型中均表现出与经典激动剂相当的强效镇痛作用。更重要的是，在有效镇痛剂量下，小鼠的运动功能、体温等指标未受显著影响，与β-arrestin激活相关的潜在不良反应得到大幅降低。
科学意义与临床前景
这项研究具有重要意义。它不仅是基于原子结构理性设计出CB1偏向性激动剂的成功范例，更通过结构生物学证据直接揭示了CB1受体信号偏向性的分子基础。LZD503和LZD505作为概念验证分子，其卓越的临床前数据强有力地证明了通过偏向性激动实现镇痛与副作用分离的可行性。
这项工作为开发真正安全、非成瘾的CB1靶向药物奠定了坚实的理论与技术框架，有望引领新一代镇痛药的研发，为全球范围内饱受慢性疼痛困扰、又畏惧阿片类药物风险的患者，带来了全新的曙光。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4
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