为何脸上的伤口不易留疤？Cell论文破解背后的原因，带来改写伤口命运的新方法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

纤维化是导致疾病和死亡的主要原因之一，疤痕也是纤维化的一种表现，是由于皮肤损伤后过度修复而形成的纤维化组织。皮肤上的疤痕不仅影响功能，还会造成显著的心理社会压力。然而，目前还没有任何临床方法能够完全预防或逆转纤维化过程，这凸显了该领域研究的紧迫性和巨大需求。

值得注意的是，身体不同部位的伤口愈合结果并不相同，例如，面部伤口的愈合倾向于再生（疤痕少、愈合快），而躯干和四肢的伤口则倾向于纤维化（疤痕明显，增生性疤痕风险高）。然而，这种差异背后的具体机制目前尚不清楚，破解这种差异机制，有望带来广谱抗纤维化疗法，让身体各部位的伤口实现“近乎无疤”的愈合。

近日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Fibroblasts of disparate developmental origins harbor anatomically variant scarring potential 的研究论文。

该研究发现，皮肤中的“修复者”——成纤维细胞，其“工作结果”（形成疤痕的程度）竟由胚胎时期的出身决定。面部皮肤成纤维细胞源自神经嵴，其自带“抗疤痕”光环，研究团队进一步揭示了其抗疤痕的“ROBO2 → EID1 → EP300”信号轴，而调控这个信号轴，能够让容易留疤的背部皮肤的伤口像面部皮肤伤口一样更好地愈合。

该研究的核心发现：

• 神经嵴来源的面部皮肤的疤痕少于中胚层来源的背部皮肤的疤痕；

• 面部成纤维细胞 Robo2 和 Eid1 基因表达水平高于背部成纤维细胞；

• ROBO2 和 EID1 通过抑制 EP300 来抑制促纤维化基因的转录；

• 调控这一通路可促进易形成疤痕部位出现类似面部的纤维化减轻现象。

命运的分野：始于胚胎的“出身论”

皮肤看似一体，但其下的“基建队伍”来源各异。例如，面部皮肤的成纤维细胞，主要来源于颅神经嵴（一种多能的、干细胞样的细胞群体）。而背部、腹部和头皮的成纤维细胞，则分别来源于体节中胚层、侧板中胚层和头部中胚层。这种“胚胎起源”的差异，为细胞埋下了不同的“身份记忆”。

在这项新研究中，研究团队通过在小鼠上创建面部、头皮、腹部和背部四个位点的伤口模型，结果显示：神经嵴来源的面部成纤维细胞，其促纤维化（即留下疤痕）的潜力天生就更低。

核心机制：“沉默”的抗疤痕通路

那么，这种与生俱来的优势是如何实现的？研究团队揭示了三个关键分子：ROBO2、EID1和EP300。

• 发现关键标记物：通过单细胞测序等技术，研究团队发现面部皮肤成纤维细胞高表达一种名为ROBO2的受体，它是定义面部“低疤痕潜力”成纤维细胞群的关键标志物。

• 锁定核心开关：ROBO2 如何发挥作用？研究团队进一步发现，其激活了下游的 EID1 蛋白，而 EID1 的工作是抑制一个名叫 EP300 的“活跃因子”（组蛋白乙酰转移酶家族成员）。

• “沉默”带来完美愈合：EP300 的组蛋白乙酰转移酶活性被抑制后，细胞染色质会保持一种更为“沉默”的状态，许多促纤维化基因（例如那些编码胶原蛋白的基因）的表达被压制。因此，面部伤口愈合时，胶原沉积更有序、更少，疤痕自然就淡。

简单来说，面部细胞通过 “ROBO2 → EID1 → EP300” 这条信号轴，主动抑制了“促疤痕程序”，实现了更倾向于再生（而不是纤维化）的愈合。

改写命运：从“发现”到“操控”的飞跃

最重要的是，这项研究不仅发现了不同部位皮肤愈合结果差异的原因，还成功进行了“改写”。

基因操控验证：在动物实验中，研究团队在背部皮肤成纤维细胞中过表达 Robo2 或 Eid1 基因，再将它们移植到背部伤口。结果，这些原本易留疤的伤口，在愈合后疤痕显著减少，甚至出现了原本愈合后不会长出的毛囊，呈现出了“面部愈合”的特征。

药物实现转化：更具临床潜力的是，研究团队测试了一种小分子药物 I-CBP112（一种 EP300 抑制剂）。仅仅在伤口局部注射一剂，就能有效抑制 EP300 的活性，成功诱导背部伤口像面部伤口一样愈合——疤痕宽度减小、胶原结构更优、疤痕标记物表达下降。

这意味着，通过药物模拟面部细胞天然的 EP300 抑制机制，就能够让原本容易留疤的皮肤细胞像面部细胞那样工作。

从小鼠到人类：普适的规律

这一发现是否适用于人类？研究团队给出了肯定的线索。

对人类皮肤样本的分析显示，与人类背部皮肤相比，人类面部皮肤（无论是未受伤还是已有疤痕）中，ROBO2 和 EID1 蛋白的水平确实显著更高。这与小鼠模型中的发现一致。此外，分析还发现，具有强大无疤痕愈合能力的人类胎儿皮肤成纤维细胞，也高表达 SLIT2-ROBO2 信号通路成员。

这些证据共同表明，ROBO2-EID1-EP300 信号轴在调控疤痕形成中的关键作用，可能是从小鼠到人类保守的机制。

展望：通向无疤未来的新疗法

这项研究从根本上改变了我们对疤痕的理解：疤痕形成并非不可改变的宿命，而是由细胞内特定的、可调控的信号通路所决定。

它揭示了靶向 EP300 等表观遗传调控因子，可能是开发新型抗纤维化疗法的极具前景的方向。未来，基于这些原理开发的药物，或许不仅能让手术切口、烧伤、创伤愈合得更好看，也为治疗病理性疤痕乃至其他器官的纤维化疾病，提供了全新思路。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01427-8