Nature Commun | 上海科技大学席莹团队为肺损伤修复与再生打开新大门

在呼吸系统疾病中，特发性肺纤维化和重症病毒性肺炎等病症的共同难题在于肺泡的不可逆损伤与修复失败。肺泡II型上皮细胞（AT2）作为肺泡的成体干细胞，负责损伤后的再生修复。然而，这些细胞高度依赖线粒体提供能量，一旦线粒体功能出现障碍，AT2细胞便会走向凋亡或丧失再生能力，导致纤维化或呼吸功能衰竭。因此，如何恢复AT2细胞的“代谢健康”，成为再生医学领域亟待攻克的关键。

2026年4月14日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹研究员团队在《自然·通讯》上发表题为《线粒体自噬通过恢复上皮代谢健康促进肺修复与再生》的研究论文。该研究首次揭示了去泛素化酶USP30作为线粒体自噬的“刹车”分子，在肺纤维化和流感肺炎中的核心致病作用。通过基因敲除或药物抑制USP30，能够有效启动受损线粒体的清除程序，恢复AT2细胞功能，从而显著促进肺泡再生，为两种难治性肺病提供了全新的治疗策略。

研究团队首先在特发性肺纤维化患者的肺组织及单细胞测序数据中发现，氧化磷酸化和线粒体自噬通路均显著下调，而USP30及其底物VDAC1的蛋白水平异常升高。为了验证USP30的功能，团队构建了Usp30全身敲除小鼠，并在博来霉素诱导的肺纤维化模型中发现，敲除小鼠的肺纤维化面积、胶原沉积和肌成纤维细胞积累均显著减少。进一步机制研究表明，USP30缺失增强了AT2细胞的线粒体自噬，清除了肿胀受损的线粒体，恢复了细胞的呼吸能力和ATP合成。更重要的是，USP30缺失通过降低VDAC1蛋白水平，显著抑制了AT2细胞的凋亡。在类器官培养中，敲除USP30的AT2细胞形成了更大、更多的类器官，增殖和分化能力均显著提升。有趣的是，这种保护效应伴随着线粒体活性氧的短暂、适度升高，提示存在一种“线粒体兴奋效应”，即温和的线粒体应激反而激活了干细胞的内在再生潜能。

为明确USP30作用的细胞靶点，团队进一步构建了AT2细胞特异性Usp30敲除小鼠。令人振奋的是，这种条件性敲除小鼠在博来霉素损伤后同样表现出纤维化减轻、AT2细胞凋亡减少和增殖增强，效果与全身敲除相当，证实AT2细胞是USP30发挥作用的核心细胞类型。在H1N1流感病毒感染导致的重症肺炎模型中，无论是全身还是AT2特异性敲除Usp30，小鼠的体重恢复、血氧饱和度、肺泡上皮覆盖面积均显著优于对照组，且炎症细胞浸润和蛋白渗出水平明显降低。尤为重要的是，研究团队使用了一种名为MF094的USP30小分子抑制剂，在两种疾病模型中均取得了与基因敲除相似的治疗效果：抑制剂处理显著抑制了AT2细胞凋亡，减轻了肺纤维化，并促进了流感损伤后的肺泡再生。这一发现直接证明了USP30是一个具备高度可成药性的药物靶点。

READING

BioPeers

欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~

如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~

欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~

所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~