Immunity | 张维绮/刘光慧/张峰等揭示人类免疫衰老机制

免疫系统是机体衰老的关键哨兵，兼具感知机体状态与执行防御清除的双重功能。免疫衰老不仅映射了全身性的功能衰退，更是驱动多种老年疾病的核心引擎。然而，受限于免疫系统的高度异质性与复杂性，如何精准量化其衰老状态、识别可干预的关键节点，已成为该领域亟待突破的重大科学挑战。

2026年4月14日，国家生物信息中心张维绮研究 组 、中国科学院动物研究所刘光慧研究 组 、温州医科大学附属衢州医院张峰研究 组 、国家生物信息中心蒋岚研究 组 、国家生物信息中心杨运桂研究 组 与中国科学院动物研究所曲静研究 组 合作，在Immunity期刊在线发表题为Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence的研究论文。该研究构建了高精度人类免疫衰老时钟（HIAC），系统解析了免疫衰老的多尺度动态变化，发现转录因子RUNX1是T细胞衰老的功能性“刹车”，并在人免疫细胞及人源化小鼠模型中证明，过表达RUNX1可逆转T细胞衰老。这项研究形成了从定量评估到因果干预的证据链，将免疫衰老研究推进至可量化、可建模、可靶向的阶段。

HIAC：量化免疫衰老

传统免疫衰老评估多依赖单一生物标志物或批量转录组分析，难以捕捉免疫细胞亚群的特异性变化。为此，研究团队对230名年龄跨度达60年的健康志愿者外周血样本进行了单细胞多组学分析，绘制了涵盖近120万个外周血单个核细胞的高分辨率图谱，并鉴定出24种免疫细胞亚型。结果显示，衰老引发免疫格局的深刻重塑： 初始 T细胞比例显著下降，而耗竭T细胞、单核细胞比例增加，呈现免疫衰竭与慢性炎症并存的特征。

在此基础上，团队构建了多层次免疫衰老时钟体系——包括基于细胞比例的pAge、基于细胞类型特异性转录组的tAge、基于TCR库特征的TCRAge，以及整合上述信息的多模态复合时钟（immAge）。其中，immAge预测年龄的平均绝对误差为5.66年，T细胞相关时钟模型在所有细胞类型中表现最优。该结果在单细胞层面表明，T细胞是外周免疫衰老敏感的指示细胞类型。

免疫年龄：从群体规律到个体画像

HIAC进一步将免疫衰老评估从群体统计拓展至个体水平。研究团队定义了免疫衰老速率（immune aging pace）——即预测免疫年龄对实际年龄线性回归的残差 ，并据此将个体划分为“加速衰老者”（ 预测免疫年龄高于回归线的预期值 ）与“减速衰老者”（ 预测免疫年龄低于回归线的预期值 ） 。结果显示，“减速衰老者”保留更多初始T细胞，转录组呈现较低的衰老和炎症信号，血浆中富含免疫调节或抗氧化代谢物，并表现出更优的血糖控制、肝功能及心肺储备能力。这些结果将免疫时钟与系统性健康状态直接关联， 提示免疫年龄可能比日历年龄更早捕捉到器官功能的衰退信号 。

此外，研究在人类中定位了免疫衰老的关键重塑拐点 —— 40岁左右出现显著的细胞与转录组重塑高峰，提示该年龄段是免疫系统加速衰老的重要转折期，也是预防性干预的潜在窗口。

RUNX1：T细胞衰老的刹车因子

通过基因调控网络分析，研究团队发现转录因子RUNX1下游靶基因在免疫衰老时钟中权重最高。RUNX1是一种T细胞年轻因子——其表达水平的维持有助于对抗T细胞衰老，过表达则可逆转衰老特征。RUNX1蛋白水平在CD4⁺和CD8⁺ T细胞中随年龄增长显著下降，且其在CD4⁺ T细胞中的降低与衰老标志物γ-H2A.X的积累呈负相关。功能实验证实RUNX1是T细胞衰老的关键调控因子：在年轻供体T细胞中敲除RUNX1，可诱导细胞周期阻滞、衰老相关分泌表型（SASP）激活、CD8⁺ T细胞端粒缩短及细胞毒性功能下 降；而在老年供体 T细胞中过表达RUNX1，则能逆转上述衰老特征——包括恢复共刺激分子CD27的表达（从而增强T细胞活化与记忆能力）、延长端粒。机制层面，RUNX1在CD8⁺ T细胞中结合并激活一系列调控T细胞活化与免疫应答的关键基因，维持T细胞的年轻态转录特征。体内过继性实验进一步验证了RUNX1在生理微环境中能够赋予T细胞抵抗衰老的能力。该研究使RUNX1成为经验证的可靶向人T细胞衰老的内在调控因子。

转录因子重激活：赋能老年免疫治疗

该研究基于单细胞分辨率建立了人类免疫衰老时钟，从细胞组成、转录调控、免疫组库等多维度精准量化免疫衰老，并锁定T细胞为免疫衰老的核心驱动群体。在此基础上，研究团队鉴定出转录因子RUNX1作为可靶向的T细胞衰老调控因子，提出“转录因子重激活”延缓免疫衰老的新策略。这一成果将免疫衰老转化为一个可量化、可干预的系统性生物学框架，为开发针对老年人群免疫功能衰退的干预手段奠定了理论基础，尤其为提升CAR-T等T细胞免疫疗法在老年患者中的持久性提供了潜在优化路径。未来，围绕RUNX1在不同免疫细胞类型、不同衰老相关疾病中的精细调控机制，及其与其他衰老通路的交互作用，仍需深入探索。作为被验证的 人类T 细胞年轻因子，RUNX1将为实现健康老龄化提供科学路径，并推动免疫增龄干预走向临床转化。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.02.007

制版人： 十一

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