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Revolutions(RVMD）翻天了。其核心管线药物daraxonrasib（RMC-6236）在RASolute 302三期临床试验中，以13.2个月震撼了整个医药圈，HR达到了0.40（p<0.0001），将胰腺癌二线治疗的生存基准整整提升了近一倍。消息公布当日，RVMD股价单日暴涨39%，收报约134美元，无数分析师昨晚熬夜写点评，其销售峰值已经被给到了70亿美金！

这是KRAS靶向治疗领域的高光时刻，也是整个RAS抑制剂赛道历史性的转折点。

01

机制的几次革命

RAS蛋白（包括KRAS、HRAS、NRAS）是调控细胞增殖与存活的核心分子开关，作为GTPase在GDP结合的"关闭"（OFF）状态和GTP结合的"激活"（ON）状态之间循环切换。正常生理条件下，RAS的开关由上游受体酪氨酸激酶（RTK）信号严格调控，GTP水解酶活性使RAS自动回到OFF状态。然而一旦发生点突变（最常见为第12位甘氨酸突变，如G12C、G12D、G12V等），RAS就会被"锁定"在GTP结合的持续激活状态，不断驱动MAPK/ERK和PI3K等下游增殖通路，成为众多实体瘤最核心的致癌驱动因素之一。

在所有实体瘤中，KRAS突变整体发生率约30%，尤其在胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约40%）、非小细胞肺癌（约30%）中高度富集。KRAS此前的不可成药性是老生常谈的问题，主要是因为其光滑的蛋白表面缺乏可供小分子结合的深疏水口袋。

而第一次机制革命，是kras g12c抑制剂的诞生。

2021年，的sotorasib作为全球首个获批KRAS抑制剂，以共价方式结合KRAS G12C突变蛋白，引领了kras治疗从0到1的革命。随后，Mirati/BMS的adagrasib也获批用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌。这两款药物的特点是都属于"OFF-state"抑制剂，利用G12C突变引入的游离巯基，以共价键锁住GDP结合状态下的KRAS，阻止其重新激活。

然而，G12C特异性抑制剂存在几个根本性局限。

1）作用机制依赖G12C突变引入的半胱氨酸残基，对KRAS G12D、G12V、G12R等其他常见突变亚型完全无效，无法覆盖胰腺癌最主要的突变谱（G12D约占45%、G12V约占32%）。

2）共价OFF-state机制要求药物占据GDP结合型RAS，而肿瘤细胞中活化的GTP结合型RAS（ON状态）正是信号传导的主体，长期疗效受限。

3）耐药机制多样，包括RAS扩增、下游MAPK通路活化绕过等，导致疗效难以持久。

而针对G12D突变，礼来的MRTX1133等非共价小分子也属于OFF-state抑制剂，由于G12D突变体具有更快的核苷酸交换速率，其在GDP状态下的停留时间更短，大量RAS蛋白始终处于GTP激活状态。

因此，OFF-state抑制剂在体内的覆盖率因此受到天然限制。

而RMC-6236的核心意义在于，引领了第二场范式革命——让on state抑制剂站在了舞台正中央。ON-state（活化态）抑制剂的核心逻辑在于：直接靶向RAS蛋白行使致癌功能的GTP结合状态，而非等待其"归位"至GDP结合的静息态。这在机制上具有三大关键优势。

1）覆盖广度的突破。ON-state抑制剂直接与活化态RAS结合，不依赖特定突变位点提供的特殊化学反应基团，因此理论上可以覆盖所有使RAS处于持续激活状态的突变亚型（G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H等），真正实现"pan-RAS"抑制。

2）更深的通路抑制。肿瘤细胞中，突变型KRAS大部分时间处于GTP结合的激活态（尤其是GTP水解受损的突变体），ON-state抑制剂直接作用于功能状态中的RAS蛋白，能够更充分地抑制RAF/MEK/ERK信号输出，理论上获得更深层的肿瘤应答。

3）双重抑制机制。部分ON-state抑制剂（包括RMC-6236）不仅能阻断RAS与RAF等效应因子的相互作用，还能通过特殊机制促进GTP水解，主动将RAS"推回"OFF状态，形成双重抑制效应，潜在地减缓耐药的产生。

RMC-6236还更不一样，它不是一个普通的小分子抑制剂，而是一个分子胶。

RMC-6236本身并不直接与RAS蛋白高亲和力结合，而是首先与胞内伴侣蛋白亲环素A（Cyclophilin A，CypA）结合，形成二元复合物（drug-CypA）。这一二元复合物通过重塑CypA表面，创造出一个针对活化态RAS蛋白的高亲和力新构象界面。随后，drug-CypA与GTP结合的RAS(ON)结合，形成"药物-CypA-RAS"三元复合物，从空间上阻断RAS与下游效应因子RAF的结合，切断MAPK信号通路的激活。

这一三元复合物机制具有几项突出优势。

1）天然蛋白参与放大亲和力：CypA在细胞内高度丰富表达，通过"协同结合"原理，三元复合物的整体稳定性和RAS结合亲和力远超单纯的二元药物-靶标模式，使得在较低药物浓度下即可实现有效占位。

2）多突变体覆盖：RMC-6236对KRAS G12C、G12D、G12V、G12R、G13D，以及HRAS和NRAS的多种突变体均表现出抑制活性，是真正意义上的"pan-RAS(ON)"抑制剂。

3）双重抑制机制：除物理阻断RAS-RAF相互作用外，RMC-6236还能通过调控RAS的Switch II区构象，促进GTP水解，主动将激活态RAS转化为无活性的GDP结合形式，实现独特的"催化性"抑制。

4）口服生物利用度良好：300mg每日一次的给药方案在临床中展现了良好的PK/PD特征，靶点覆盖持续。

在发表于Cancer Discovery的关键临床前研究中，尤其值得关注的是，在KRAS G12D驱动的胰腺癌PDX模型中，RMC-6236实现了显著的肿瘤缩小，而现有的OFF-state G12D抑制剂在同样模型中效果远不及预期，从临床前数据层面直接奠定了daraxonrasib在胰腺癌领域的差异化定位。

02

临床数据

RMC-6236的I期临床试验在2023年ESMO年会公布初步数据，多名KRAS突变型胰腺癌患者实现部分缓解（PR），循环肿瘤DNA（ctDNA）中RAS突变等位基因频率（VAF）出现早期且深度的下降，提示靶向覆盖有效。

2025年ASCO GI会议公布更新数据显示，在接受推荐二期剂量（RP2D，300mg QD）的59例二线胰腺癌患者中，KRAS G12X突变亚组（n=22）中位PFS达8.8个月，所有RAS突变亚组（n=37）中位PFS为8.5个月，客观缓解率（ORR）分别为36%和27%，疾病控制率（DCR）高达91%和95%。这些单臂数据已经远超历史对照，FDA随即授予daraxonrasib针对KRAS G12X突变mPDAC二线治疗的突破性疗法认定（BTD）和孤儿药认定（ODD）。

而RASolute 302是一项全球多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，共入组约501例经历过一线含吉西他滨方案治疗失败的转移性PDAC患者，1:1随机分配至daraxonrasib组（300mg口服，每日一次）或研究者选择的标准化疗方案组。

双主要终点：RAS G12突变人群中的PFS和OS，以及全意向治疗（ITT）人群中的PFS和OS作为关键次要终点。这是个关键问题，它主要终点针对的仍然是G12C突变的人群，说明试验设计其实是保守的，但没想到在ITT人群里效果也这么好。

2026年4月13日，医药圈全体沸腾：试验在RAS G12突变人群和ITT人群中均达到统计显著性，两个共同主要终点以及所有关键次要终点均获满足。整体ITT人群中，daraxonrasib中位OS为13.2个月，对照组仅6.7个月，HR=0.40（p<0.0001），死亡风险降低60%。这是该适应症历史上从未出现过的疗效数字。PFS及ORR等次要终点数据将于2026年ASCO年会完整呈现。Daraxonrasib组安全性总体可控，未发现新的安全信号。消息公布后，RVMD股价当日暴涨39%，收报约134美元。

疗效对比上：暴打过去的化疗疗法，直接翻倍。

在销售峰值预测方面，瑞银（UBS）在RASolute 302数据公布当日（2026年4月13日）发布的第一时间研报中明确指出，其模型预测daraxonrasib概率调整后的全球峰值销售额为60–70亿美元（$6-7B probability-adjusted），仅PDAC适应症（含1线、2线及辅助治疗）未经概率调整的峰值销售预测即高达70亿美元（$7B unadjusted）12个月目标价上调至145美元，Leerink Partners将RVMD目标价上调至147美元，Jefferies上调至140美元，Oppenheimer则以150美元目标价高呼daraxonrasib将颠覆胰腺癌治疗格局，RVMD股价当日单日暴涨39%。此外，Revolution Medicines已启动RASolute 303一线胰腺癌试验，将daraxonrasib的临床布局延伸至一线治疗全人群（含RAS野生型），进一步扩大潜在适应症边界。

03

国内的机会

RMC-6236的成功不仅是一家公司的胜利，更点燃了全球pan-RAS(ON)抑制剂赛道的激情，今日，加科思与劲方均迎来大涨。而两个中国本土的重要分子——Erasca公司的ERAS-0015和劲方医药的GFH276——正在以各自不同的路径追赶这场革命，在全球pan-RAS竞争格局中占据了举足轻重的位置。

Erasca的核心管线ERAS-0015是采用与RMC-6236相同三元复合物/分子胶水机制的新一代pan-RAS(ON)抑制剂，来自国内的嘉越医药，已经拿下了全球所有地区的权益。在2026年1月公布的早期临床数据中，ERAS-0015在AURORAS-1一期剂量爬坡试验中，在最低8mg QD的极低剂量下即观察到多名不同RAS突变类型患者出现确认及待确认的部分缓解（PR），早期缩瘤信号极其明艳动人，线性PK特征和良好的安全耐受性则不必多说。

在临床前层面，ERAS-0015相比RMC-6236展示出系统性的参数优势：对CypA的结合亲和力约为RMC-6236的8至21倍，对RAS蛋白的细胞水平抑制效力约为其5倍，在体内肿瘤模型中实现同等或更优抗肿瘤活性所需剂量仅为RMC-6236的约1/10至1/5。也就是说，ERAS-0015有望在临床中实现更宽的治疗窗口。

Erasca目前打入了非常高的预期——其公司市值当前已经达到了45亿美元。

ERAS-0015的一期单药剂量扩展数据（包含相关适应症疗效信号）将于2026年上半年公布。是对管线质量以及能否被顺利收购的重要验证。

劲方的GFH276同样值得给出高预期，它是自身原研的口服pan-RAS(ON)抑制剂，同样采用CypA分子胶水三元复合物机制。GFH276在2025年AACR年会上连续发布临床前数据，引发广泛关注，被业界视为全球临床进度最靠前的三大pan-RAS(ON)分子之一。

GFH276在临床前研究中的核心数据同样惊艳：在RAS突变细胞系中，GFH276对MAPK通路（pERK1/2）的抑制迅速且深度；在KRAS G12C、G12D、G12V突变及HRAS/NRAS突变的肿瘤模型中均展示出广谱抗肿瘤活性；在多个KRAS突变体肿瘤异种移植模型中，GFH276以显著低于RMC-6236的等效剂量实现了等效乃至更优的肿瘤退缩，同时展现出优越的跨种属（小鼠/大鼠/犬）口服生物利用度（39%–113%），为后续临床剂量选择奠定了有利基础。

此外，GFH276在激酶选择性筛查和常规安全性评估中未见明显脱靶效应，临床前数据综合来看具备典型的"me-better"特征。

在临床推进方面，GFH276于2025年9月获得NMPA临床试验批准，并已完成首例患者给药，正式进入I/II期临床阶段。这是国内进度最快的pan-RAS(ON)分子之一。

这是三者的对比：

04

劲方的机会和风险

GFH276的高商业价值不仅在于其临床前数据的优越性，更在于其所处的战略生态位。劲方已经在RAS赛道积累了成熟的license out—其KRAS G12D抑制剂GFH375（VS-7375）已授权给Verastem，成为国内KRAS靶向药出海的重要案例。此外，劲方与Verastem的战略合作延伸至多个RAS靶向项目，显示出国际合作伙伴对劲方RAS平台能力的高度认可。

不过有个很大的风险，Verastem在与劲方签署BD协议时候，有对劲方其它两个早期分子的排他性期权，具体哪两个分子没有披露。也就是说，可能GFH276就是其中之一，未来可能GFH276在读出临床I期数据后，被Verastem给截胡了。而Verastem给的钱非常之少，首付款合计约1150万美元，三个项目全部行权的潜在总交易规模可达6.255亿美元（不含特许权使用费）。

到底GFH276是否包括在排他性选择权内？目前是一个赔率很大的谜题。如果是，那么这么好的分子被这么低的价格授权出去，总归是有些浪费的。

国内市场方面，RAS突变型实体瘤患者基数庞大自不必多说，胰腺癌、肺癌、结直肠癌患者数量居全球前列，GFH276若成功推进至关键期临床，同样具备独立建立国内重磅炸弹的潜力。劲方极有可能以较高的首付款实现GFH276的license-out，值得敲入BD预期。

结语：十年饮冰，难凉热血。RMC-6236三期数据的成功，是KRAS靶点三十年来一点一滴的积累，才有了今天峰值被打到50亿刀以上的重磅炸弹。

而"癌王"这个此前解不开的死局，如今总算迎来了它真正的破局者。但是否之后ERAS-0015或者GFH276会有更好的结果，我们拭目以待。

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