Cell Rep丨卢广/方飞团队揭示STUB1-VCP/p97轴调控全长PINK1 降解与线粒体自噬的新机制

线粒体自噬是细胞清除受损线粒体、维持能量代谢稳态的关键过程，其功能异常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关。PINK1-Parkin通路是目前研究最为深入的线粒体自噬途径，其中PINK1作为线粒体损伤的感应蛋白，其蛋白水平的动态平衡直接影响自噬效率。生理状态下，健康线粒体上的PINK1经PARL蛋白酶切割后通过N端规则途径降解；但在线粒体损伤后，全长PINK1稳定积累，触发PINK1-Parkin介导的线粒体自噬通路【1】。然而，线粒体损伤状态下全长 PINK1 的蛋白稳定性调控机制，迄今仍未阐明。

近日，中山大学卢广副教授团队与挪威奥斯陆大学方飞教授团队（第一作者为中山大学博士研究生林锦怡、硕士研究生黄泽波、吴勇博士及奥斯陆大学张诗琦博士）在Cell Reports发表题为STUB1-VCP/p97 complex regulates mitophagy via fine-tuning of PINK1 levels的文章。该研究揭示了不依赖PARL切割的全长PINK1降解新通路，阐明了全长PINK1蛋白水平精准调控的关键意义及其与阿尔茨海默病的紧密关联，为解析该病致病机理、开发潜在治疗策略提供了全新视角。

研究首先发现，在线粒体损伤的晚期阶段，全长PINK1主要通过泛素-蛋白酶体系统降解，且该过程不依赖PARL蛋白酶的切割。通过SILAC定量蛋白质组学筛选，研究者鉴定出泛素E3连接酶STUB1与AAA+ ATP酶VCP/p97共同构成的调控轴是这一降解通路的核心。在线粒体损伤过程，STUB1被招募至受损线粒体后，通过其TRP结构域结合全长PINK1，并催化其发生K48连接的多聚泛素化；随后VCP/p97通过D1结构域识别泛素化底物，利用ATP水解提供的能量将PINK1从线粒体外膜上提取出来，并递送至蛋白酶体降解。STUB1-VCP调控轴维持PINK1在适宜的水平以确保线粒体自噬的进行。此前，VCP复合物主要被认为通过介导TOMM20、MFN1/2等线粒体外膜蛋白的降解促进线粒体自噬【2,3】。本研究进一步丰富了 VCP/p97 在线粒体自噬中的功能，明确其还可通过调控全长 PINK1 的降解，参与线粒体自噬的核心进程。

既往研究报道，PINK1过度激活会抑制自噬受体OPTN和NDP52向线粒体的招募，从而阻碍线粒体自噬，这些研究主要基于PINK1底物泛素化与自噬受体相互作用的视角。本研究发现，当STUB1-VCP轴功能受阻时，全长PINK1异常持续积累，导致下游Parkin蛋白被过度激活。过度活化的Parkin会促发自身泛素化进而被蛋白酶体快速降解【4】，造成Parkin过早耗竭。这一连锁反应使得受损线粒体表面无法被有效泛素化标记，导致自噬受体OPTN和NDP52招募缺陷，最终阻碍损伤线粒体的识别与清除。本研究揭示了PINK1过度激活对线粒体自噬的抑制作用，表明PINK1的水平与活性必须被精确维持在特定范围。

本研究进一步在多个实验体系中验证了 STUB1-VCP/p97 调控轴的生理与病理功能。在细胞层面，缺失STUB1或VCP引发线粒体形态异常、嵴结构破坏以及能量代谢受损。对阿尔茨海默病患者海马组织的分析显示，STUB1、VCP与Parkin的蛋白含量均较健康对照组明显下降。在秀丽隐杆线虫中，该调控轴的缺陷不仅削弱线虫神经元中的线粒体自噬水平，还导致线虫出现明显的联想学习与记忆能力障碍。

综上所述，该研究揭示了线粒体损伤过程中全长 PINK1 不依赖 PARL 切割的降解新通路，阐明了 STUB1-VCP 轴精细调控 PINK1 稳态、进而保障 Parkin E3 泛素连接酶功能正常执行、维持线粒体泛素化信号有序生成的分子机制，进一步完善了 PINK1-Parkin 通路的调控网络，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制解析与潜在治疗靶点开发提供了重要理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117183

制版人：十一

参考文献

1.Nguyen TN, Padman BS, Lazarou M. Deciphering the Molecular Signals of PINK1/Parkin Mitophagy.Trends Cell Biol.2016 Oct;26(10):733-744.

2.Tanaka A, Cleland MM, Xu S, et al. Proteasome and p97 mediate mitophagy and degradation of mitofusins induced by Parkin.J Cell Biol.2010 Dec 27;191(7):1367-80.

3.Lu G, Tan HWS, Schmauck-Medina T, et al. WIPI2 positively regulates mitophagy by promoting mitochondrial recruitment of VCP.Autophagy.2022 Dec;18(12):2865-2879.

4.Chaugule VK, Burchell L, Barber KR, et al. Autoregulation of Parkin activity through its ubiquitin-like domain.EMBO J.2011 Jun 21;30(14):2853-67.

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