BioMD：从结构快照到连续轨迹，蛋白-配体全原子动力学生成模型

作者 | 论文团队

编辑丨ScienceAI

从 AlphaFold2 到 AlphaFold3，结构预测模型解决了「算得准」的问题，Alphafold3 不仅能预测蛋白结构，还能准确建模蛋白质和药物配体相互作用。然而，在药物发现与计算化学的真实工作流里，科学家还要回答第二个同样关键的问题：分子如何运动 —— 配体在结合口袋中如何涨落、蛋白主链与侧链如何协同形变，乃至配体沿何路径解离至溶剂。传统分子动力学（MD）通过数值积分给出原子轨迹，但极小时间步（飞秒量级）与长程生物学过程（微秒 — 毫秒）之间的鸿沟，使「算得长」长期是一道硬门槛。

近年来，机器学习开始作为 MD 的替代或加速器出现；但在蛋白 — 小分子配体这一场景下，现有方法或将蛋白视为刚体只考虑配体运动，或专为蛋白设计而无法处理小分子配体。能不能有一套方法，把蛋白和配体一起建模、全原子、连续轨迹、还能跑得出来？

在这一背景下，粤港澳大湾区数字经济研究院（IDEA）与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究者提出 BioMD，一个面向蛋白 — 配体全原子系统的长时程轨迹生成模型。研究论文被 ICLR 2026 录用。

论文链接：https://openreview.net/forum?id=LQDeJk6NOr

项目主页：https://github.com/IDEA-XL/BioKinema

图 1 | 配体 RMSD 随帧间隔的变化（左）与配体解离轨迹示例（右）。短时尺度内构象变化温和、长时程可出现显著位移，为分层生成框架提供了直觉动机。

技术痛点：「会画静态结构」与「会跑动力学」之间有多远？

现有路线大致可分为两类，两类都有各自的天花板：

• 构象生成类模型（如 AlphaFold 3、ConfDiff）：擅长预测结构快照，但无法给出时序连续的轨迹，更无法描述配体解离这类稀有事件。
• 轨迹生成类模型（如 NeuralMD、MDGen）：尝试对动力学建模，但前者将蛋白视为静止只考虑配体运动，后者专为蛋白设计，均不支持蛋白 — 小分子全原子联合建模。

更底层的难点在于误差累积：「长轨迹」意味着在高维构象空间里走出连贯路径，如果逐帧生成，误差会随时间滚雪球式放大。

图 2 | BioMD 方法总览。(a) 两阶段分层：粗粒度预测（Forecasting）与细粒度插值（Interpolation）；(b) 时间调度：已知帧无噪声（τ=1），待生成帧从纯噪声出发（τ=0）经迭代恢复，「噪声即掩码」让两任务共享同一套网络。

核心洞察：把「长轨迹」拆成「先粗后细」两段问题

BioMD 的出发点来自 MD 数据中一条经验规律：在短时间隔内，配体构象变化往往相对温和；而在长间隔上，可能出现显著位移乃至解离（图 1）。团队据此把长时程生成拆成两个协同阶段：

• 粗粒度预测（Forecasting）：先对轨迹做稀疏采样（每隔 k=10 步取一帧），在「关键帧」序列上学习大跨度演化 —— 先搭出轨迹骨架。
• 细粒度插值（Interpolation）：在相邻关键帧之间补全中间帧，以两端锚点为条件在局部把运动补连贯。

两阶段并非两套独立模型，而是被统一进同一个条件流匹配框架中，仅通过不同的输入掩码模式切换任务。这一设计让有效序列长度大幅缩短，从而抑制误差累积的根本来源。

「噪声即掩码」：两任务一套网络的统一训练框架

团队采用条件流匹配（Conditional Flow Matching）训练速度场模型。对轨迹序列的每一帧施加独立噪声调度：已知的条件帧保持「干净」（τ=1），待生成帧从纯噪声出发（τ=0）迭代恢复。通过「噪声即掩码」策略 —— 将噪声水平视为帧是否已知的指示器 —— 预测与插值只需用不同的掩码模式控制，复用同一速度场网络 u_θ。

直观理解：模型「一次看整条轨迹」，通过掩码告知哪些时刻是锚点、哪些需要生成，从而把长程建模难点拆解为可训练的子问题。这一思路借鉴了 Diffusion Forcing 中逐帧独立噪声的设计哲学，并将其扩展到蛋白 — 配体联合轨迹生成场景。

在网络架构上，BioMD 直接在全原子笛卡尔坐标上工作，由 SE (3) 等变图 Transformer 编码初始构象的空间几何约束，再由 FlowTrajectoryTransformer 在整条轨迹上同时建模帧内原子交互（AttentionPairBias）与跨帧时序依赖（TemporalAttention）。训练目标中还引入键长约束、碰撞惩罚与几何中心损失三类辅助项，将基本物理合理性直接写入优化过程。

图 3 | BioMD 详细架构。预测 / 插值两种模式共用同一速度场网络，由 SE (3) 图编码器提取条件表征，FlowTrajectoryTransformer 同时处理帧内空间交互（AttentionPairBias）与跨帧时序依赖（TemporalAttention）。

实验结果：动力学生成性能验证

MISATO：配体口袋内动力学

MISATO 聚焦配体在结合口袋内的短时程动力学，每条轨迹含 100 帧（8ns MD 采样）。BioMD 在物理稳定性指标（键长 / 键角误差、位阻碰撞率）上大幅优于所有对比方法，碰撞率比 NeuralMD 低约两个数量级。配体 RMSF 皮尔逊相关系数达到 0.486，比 NeuralMD 高出 42.8%；蛋白 RMSF 相关系数 0.685，而对比方法均无法模拟蛋白构象变化。

图 4 | MISATO 测试集构象集合对比（6DGE、3FCF）。BioMD 生成的构象分布与配体扭转角分布与传统 MD 参考高度吻合。

DD-13M：配体解离路径

DD-13M 关注更具挑战性的配体解离场景。采用自回归（AR，块大小 j=5）生成策略的 BioMD-rel，在解离成功率上表现突出：单次尝试成功率 70.9%（@1），10 次尝试内成功率高达 97.1%（@10）。效率上，metadynamics 找到首条路径约需 1 小时（2654 步），BioMD 仅需 10 秒以内（50 步粗粒度帧）。

图 5 | 6EY8 配体解离路径。BioMD 不仅复现了 metadynamics 发现的两条已知路径，还独立发现了第三条新路径（绿色标注），路径 RMSD 仅 0.24 Å（metadynamics = 0.12 Å）。

ATLAS：蛋白单链动力学

在蛋白单链 100ns 动力学基准 ATLAS 上，BioMD 在 13 项指标中 9 项达到 SOTA，全局 RMSF 相关系数 0.76，比 MDGen 提升 52%，在多项分布准确性指标上也超越领先的序列方法 EBA。生成 100ns 轨迹约需 56 秒，比传统 MD 快数个数量级。

意义与展望

BioMD 想传递的信号很明确：当生成模型不只追求「一张漂亮的静态结构」，而是尝试在全原子层面给出可检验的动力学轨迹时，计算化学与药物发现或许能多一条「算得长、跑得快」的路。分层生成策略有效缓解了长轨迹中误差逐帧放大的老难题；而全原子级别的建模方式，让蛋白和配体可以被放在同一个框架里一起模拟，无需为了降低计算成本而牺牲原子级精度。

BioMD 能否真正融入工业药物发现流程，还需要在更大体系、更长时间尺度（微秒 — 毫秒）以及更多物理可观测量上接受严格检验。我们期待与开源社区共同探索更多可能。