新一代COPD大药来了？

文 | 氨基观察

2025年，对于IL-33/ST2这条曾被寄予厚望的炎症通路而言，无疑是阴云密布的一年。

先是5月，再生元/赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab在两项关键COPD三期试验中交出“一胜一负”的答卷，AERIFY-2的失败让市场心头一紧。

紧接着7月，罗氏旗下靶向IL-33受体ST2的单抗Astegolimab同样“一胜一负”。两大巨头的接连受挫，让业界开始严肃质疑：IL-33/ST2通路在慢性阻塞性肺病（COPD）中的核心作用，是否被高估了？这条路是否从一开始就走错了方向？

一时间，质疑与失望的情绪弥漫。毕竟，COPD是全球第三大致死疾病，患者群体庞大，现有标准疗法下仍有超过50%的患者会经历急性加重，临床需求远未满足。IL-33作为由受损气道上皮释放的关键“警报素”，理论上正是阻断炎症上游、实现广谱治疗的理想靶点。然而，理想照进现实的道路，总是布满了荆棘。

就在市场信心降至冰点之际，2026年3月，阿斯利康公布了其IL-33抗体Tozorakimab的两项关键三期试验（OBERON和TITANIA）的阳性结果。与安慰剂相比，Tozorakimab在所有吸烟状态（戒烟者与当前吸烟者）、所有血嗜酸性粒细胞水平、所有肺功能分级的患者中，显示出统计学显著且临床意义显著的COPD加重减少效果，这可能使其惠及数亿患者。

这不仅使其成为首个在两项复制性三期试验中均获成功的IL-33靶向生物制剂，更以一己之力，扫清了笼罩在该靶点上空近一年的阴霾。

从屡战屡败到一战功成，IL-33靶点上演了惊天反转。这种反转是药物设计、临床策略与疾病机制的深度博弈，也揭开了慢性呼吸疾病创新药研发的残酷真相与无限可能。

毕竟，科学的魅力往往在于其不可预测性。

双重阻断的胜利

在再生元/赛诺菲、罗氏接连交出喜忧参半的答卷背景下，阿斯利康Tozorakimab成功在高度异质性的COPD患者群体中，取得广泛而一致的疗效。

这背后，核心或许在于其实现了对IL-33信号通路的“双重阻断”。根据2023年发布于Nature旗下Scientific Reports的论文，这源于MEDI3506（Tozorakimab）超高亲和力及从源头阻止IL-33氧化的独特能力。

首先，是飞摩尔级的超高亲和力。IL-33与其天然受体ST2的结合亲和力极高（约90 fM），这意味着抗体必须拥有更强的结合力才能有效竞争。Tozorakimab通过定向进化技术，将亲和力提升至飞摩尔级别，结合速率极快，能在IL-33释放的瞬间迅速中和。

更关键的是对IL-33氧化形态（IL-33ox）的阻断。此前的基础研究揭示，在COPD患者的氧化应激环境中，还原型IL-33（IL-33red）会迅速转化为氧化型IL-33（IL-33ox）。这种形态的IL-33发生了构象剧变，不再结合ST2，而是转而结合肺部高表达的RAGE受体，并激活EGFR通路，最终导致上皮修复延迟、黏液过度分泌，成为驱动COPD疾病进展的关键通路。

换句话说，在COPD患者，尤其是当前吸烟者的肺部，IL-33ox-RAGE/EGFR这条“旁路”可能扮演着比经典ST2通路更关键的角色。

而Tozorakimab通过超高亲和力牢牢锁住IL-33red，阻止其被氧化为IL-33ox，从而从源头切断RAGE/EGFR通路的激活。这让其实现了双重机制：阻断IL-33red/ST2，强效抑制炎症；同时阻止IL-33red→IL-33ox转化，间接阻断RAGE/EGFR，促进上皮修复。

这种消炎+修复的双重作用机制，是其区别于同类药物的关键。Itepekimab和Astegolimab主要针对IL-33red/ST2通路，这或许能解释为何它们在包含当前吸烟者的临床试验中疗效不足或失败。

因此，Tozorakimab的成功，本质是对IL-33靶点机制深度理解后的精准突破。其不仅证实了IL-33在COPD中的核心作用，更以更全面的视角揭示了该靶点的复杂性，并凭借分子设计，驾驭了这种复杂性。

按照杰富瑞分析师的说法，Tozorakimab广泛的疗效，可以支持阿斯利康的说法，即年收入峰值可达30亿至50亿美元，并在未来肺部疾病的治疗中发挥重要作用。

千亿市场的诱惑与荆棘

在Tozorakimab之前，赛诺菲/再生元与罗氏的接连失利，不仅让IL-33靶点陷入信任危机，更将COPD研发的残酷与复杂，赤裸裸展现在行业面前。同时也反衬出这个市场的诱惑之大，足以让全球MNC前赴后继。

赛诺菲与再生元合作的Itepekimab，是IL-33赛道的潜力之星，被寄予打造为Dupixent继任者的厚望，市场一度预测其峰值销售额可达35亿美元。然而，事与愿违。

2025年5月公布的两项COPD三期研究中，一项成功一项失败：AERIFY-1研究（入组已戒烟≥6个月的患者）达到主要终点，将中度或重度急性加重年化率降低了27%；但AERIFY-2研究（入组当前吸烟者及戒烟者）却未能达到主要终点。

这一“一胜一负”的结果，首次将“吸烟状态”这一患者异质性因素，赤裸裸地摆在了行业面前。它暗示，IL-33单抗的疗效可能高度依赖于患者群体的炎症微环境，尤其是氧化应激水平。

紧随其后，罗氏的Astegolimab（靶向IL-33受体ST2）在同年7月遭遇二期成功、三期失败的“陷阱”。三期ARNASA研究未对患者吸烟状态设限，结果未能显著降低急性加重率。接连的挫折让市场悲观情绪达到顶点，IL-33/ST2通路的价值受到种种质疑。

Truist Securities 的分析师曾预测，Itepekimab可能比Dupixent更能惠及更广泛的COPD患者群体（非2型炎症患者，约占重度COPD患者的60-70%），但最新结果发布后，他们表示“与我们的预期相反——我们错了”，并表示，如果不进行进一步的测试，Itepekimab不太可能获得批准。

而巨头们之所以愿意“豪赌”IL-33，核心源于COPD领域难以替代的临床价值与市场空间。COPD是全球第三大致死疾病，患者约4亿人，中国患者近1亿。尽管有吸入式三联疗法，但仍有大量患者面临急性加重风险，存在巨大的未满足临床需求。

由于COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，研究较多的是由Th2通路介导的嗜酸性粒细胞增多。

而IL-33作为上游警报素，理论上能够覆盖更广泛的炎症类型，包括非2型炎症患者，这使其潜力人群相比已获批的IL-4/IL-13抑制剂（如Dupixent）可能扩大一倍以上。

正因如此，即便遭遇接连失败，MNC也未曾真正放弃IL-33靶点。相反，失败的经验促使他们更深入地思考破局之道。

下一代破局之道

如今，Tozorakimab的成功，验证IL-33靶点之于COPD的价值，也让这场千亿争夺战进入白热化。迈威生物的9MW1911预计2026年底前后启动3期临床，其在COPD领域的临床进度，目前仅次于阿斯利康。

而由于炎症网络的复杂性，药物的开发难点在于COPD炎症的异质性和冗余性，单一靶点往往难以有效抑制多通路炎症，阻断一条通路后，其他通路（如TSLP、IL-25、JAK/STAT等）可能会产生代偿性激活，导致疗效不佳。这也使得前述Itepekimab、Astegolimab在COPD领域的临床开发屡遭挫折。

在此背景下，IL-33/ST2通路的研发策略已经开始升级——联合疗法与多靶点双抗，通过协同阻断多条炎症通路，突破单靶点疗效天花板，覆盖更广泛患者群体。其中，IL-33与另一个上游警报素TSLP的联合阻断，成为了最受关注的焦点之一。

TSLP和IL-33同属上皮细胞释放的警报素，在哮喘和COPD的炎症启动和放大中扮演核心角色，且两者之间存在正反馈循环：IL-33能促进TSLP释放，而TSLP又能上调IL-33受体ST2的表达，形成相互放大的炎症风暴。因此，同时阻断TSLP和IL-33，理论上可以产生协同效应，更全面地抑制上游炎症，避免代偿激活，并有望覆盖更广泛的患者亚型。

敏锐的MNC已经迅速行动。就在抗Astegolimab三期失败的3个月后，罗氏便以首付款7500万美元、潜在总金额高达10.7亿美元的条件，引进了荃信生物临床前分子TSLP/IL-33双抗QX031N的全球独家权益。

罗氏的选择也不难理解，在单抗受挫后，通过引进双抗管线，布局下一代疗法竞争，弥补其在这一领域的短板。根据荃信生物2026年4月的最新信息，QX031N已于2026年3月在新西兰启动I期临床试验首例患者入组。

除此之外，全球范围内针对IL-33通路的下一代布局已初现雏形：

双抗：除了TSLP/IL-33双抗，还有企业布局IL-33/IL-4Rα双抗，例如康方生物的AK-139（靶向ST2/IL-4Rα），旨在同时阻断IL-33通路和Th2炎症核心通路IL-4/IL-13，该药已进入I期临床。Zymeworks也有临床前的IL-33/IL-4Rα双抗ZW-1528在研；辉瑞则布局了IL4/IL-13/IL-33三抗PF-07264660，目前处于特应性皮炎适应症的二期临床。

联合疗法：探索IL-33抑制剂与现有靶向药（如IL-4Rα抑制剂、TSLP单抗、JAK抑制剂等）或标准疗法的联合使用，也是重要的研发方向。比如赛诺菲，在Itepekimab三期失败后，也转向联合策略，推进Itepekimab与乌帕替尼的联用研究，临床前哮喘/COPD模型显示，该组合能显著降低2型+非2型混合炎症，且对激素抵抗型哮喘效果显著。

针对激素抵抗、中性粒细胞型COPD，罗氏、吉利德均布局了IL-33+PI3Kδ/Akt抑制剂的联合方案。三生国健、康诺亚则在临床前探索IL-33+IL-17A双抗/联用方案，针对重症哮喘、COPD、ABPA等疾病，通过IL-33阻断2型炎症、IL-17A抑制中性粒细胞与气道重塑，解决重症患者的治疗困境

在脓毒症、哮喘、COPD等领域，IL-33/ST2通路依然被业界认为是极具前景的靶点，但其未来的成功，很可能将依赖于与TSLP、IL-25、JAK/STAT等通路的联用。

下一个重磅炸弹或许就藏在其中，当然，这也并非坦途。就在4月7日，赛诺菲公布了另一个双抗lunsekimig（TSLP/ IL-13双抗）的临床2期，哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉均获成功，但折戟特应性皮炎，再次印证了创新研发的不确定性。

总结

从赛诺菲、罗氏的折戟，到阿斯利康的成功，再到罗氏等药企押注下一代双抗，IL-33靶点在COPD领域的剧情跌宕起伏，堪称一场精彩的反转大戏。这场反转告诉我们，创新药的研发绝非简单的靶点追随，而是基于对疾病深层机制不断演进的、精密的理解与设计。

创新本就是一条充满挑战的道路，失败是常态。但反过来讲，每一次深刻的失败都为后来的成功指明了方向，而每一次真正的突破，其给患者带来的福音和给行业发展带来的推动力，往往也更大。

IL-33靶点的故事，远未结束。