O-乙烯基羟胺｜廉价，绿色又高效构建7-氮杂吲哚

在药物化学中，7-氮杂吲哚啉（7-azaindoline） 和7-氮杂吲哚（7-azaindole）因其独特的生物活性和成药性，成为明星骨架。然而，传统合成方法依赖高价金属催化剂或苛刻条件，限制了其广泛应用。

最近，Rice University 联合 Enamine Ltd 的团队发表了一项突破性研究，利用O-乙烯基羟胺（O-vinylhydroxylamines）这一全新试剂，实现了7-氮杂吲哚啉和7-氮杂吲哚的高效、规模化合成。这一成果不仅解决了传统方法的痛点，还为药物分子的后期修饰开辟了新途径。

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传统方法的瓶颈：为什么需要新策略？

7-氮杂吲哚及其还原形式（7-氮杂吲哚啉）是许多药物（如激酶抑制剂）的核心结构。传统合成主要依赖以下方法：

• Larock吲哚合成：需钯催化剂，底物预官能化要求高。

• Fischer吲哚合成：高温酸性条件，官能团兼容性差。

• Bartoli反应：局限于特定底物，后处理复杂。

这些方法通常需要多步反应、昂贵金属催化剂或强反应条件，且难以实现复杂分子的后期修饰。

新策略的突破口：
研究团队提出了一种全新的“N-芳基化/[3,3]-σ重排/环化”串联反应，直接从简单氮杂芳烃N-氧化物和O-乙烯基羟胺一步构建氮杂环，无需过渡金属，条件温和，底物范围极广。

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核心创新：O-乙烯基羟胺的合成与应用

2.1 试剂的开发——从克级到十克级

O-乙烯基羟胺此前未被报道，团队通过两种路径实现了其规模化制备：

• 路径A：O-乙烯基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺经肼解脱保护，再通过Boc/Ac/Cbz保护得到稳定晶体（如1a-1h）。

• 路径B：N- Boc羟胺与活化炔烃的碱催化氧杂-迈克尔加成，直接构建取代衍生物（如1i-1k）。

亮点：试剂在常温下稳定，可长期储存，部分案例实现数十克规模合成。

2.2 反应机制——温和条件下的高效环化

1. N-芳基化：氮杂芳烃N-氧化物（如吡啶N-氧化物）在Ts₂O或Tf₂O活化下，与O-乙烯基羟胺偶联。

2. [3,3]-σ重排：生成中间体并自发环化，形成7-氮杂吲哚啉。

3. 脱水芳构化：通过BF₃·Et₂O或MsCl/碱体系，一步转化为7-氮杂吲哚。

优势：无金属参与，避免过度金属催化剂（如钯或铜）的成本和残留问题；广谱底物兼容性，耐受电子富集/缺电子基团（如-NO₂、-CF₃）、杂环（喹啉、嘧啶）及药物分子（如吡丙醚衍生物）。

2.3 底物范围——从简单吡啶到复杂药物分子

2.3.1 吡啶N-氧化物衍生物

• 电子效应耐受性：富电子与缺电子吡啶N-氧化物均表现出良好的耐受性。然而，当底物携带强吸电子基团时（如4-硝基吡啶N-氧化物2s），其反应活性显著受活化剂影响：在Ts₂O条件下产率仅为33%，而改用Tf₂O后提升至71%，表明活化剂对缺电子底物的反应效率具有关键调控作用。

• 取代位点灵活性：3-位取代吡啶优先在6-位发生环化（2x-2z），无2-位副产物，显示反应的高区域选择性。

• 单/双取代乙烯基：苯基、酯基、三氟甲基等取代基（2aa-2ag）均兼容，产率在43-75%。

• 电子效应不敏感：取代基电子性质对整体反应活性影响较小，烷基、芳基、氟烷基及酯基均可成功转化。

2.3.3 杂环扩展与药物分子修饰

• 稠环与多氮杂环：喹啉N-氧化物（2ak）和嘧啶N-氧化物（2al-2am）均成功环化，拓展至非吡啶骨架。

• 药物分子后期修饰：吡丙醚（Nylar™）衍生物（2ah）和氯雷他定（Claritin™）衍生物（2ai）以中等产率（40-50%）转化为7-氮杂吲哚啉，证明对复杂药物分子的兼容性。

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应用拓展：7-氮杂吲哚的高效合成与衍生化

3.1 脱水芳构化反应利用BF₃·Et₂O介导的脱水反应将前文多种取代7-氮杂吲哚啉其转化为相应的7-氮杂吲哚。该芳构化过程高效，多数产物收率良好至优秀。值得注意的是，N-乙酰基保护的7-氮杂吲哚啉（3k-3r）直接生成N-乙酰基保护的7-氮杂吲哚，而N-Boc保护的底物（3b-3j）则同时发生脱保护和脱水，最终得到游离NH-7-氮杂吲哚。3.2 一锅法合成工艺

除两步法合成外，研究还开发了O-乙烯基羟胺与氮杂芳烃N-氧化物的一锅法反应。尽管直接使用 BF₃·Et₂O 进行脱水未获成功，但通过在7-氮杂吲哚啉中间体形成后加入碱和甲磺酰氯（MsCl），可高效实现脱水。该方法不仅简化了流程，还能获得两步法无法合成的N-Boc保护7-氮杂吲哚，并展现出良好的可放大性（如160 mmol规模下以63%收率获得16.2 g产物3u）。

3.3 衍生化反应

研究还探索了利用7-氮杂吲哚啉的缩醛胺结构作为官能化位点。例如，通过Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反应，将2l转化为2-甲氧基-2-氧乙基衍生物4（图A）。此外，开发了温和的N-乙酰基脱保护条件，成功应用于多克级规模的NH-7-氮杂吲哚衍生物（3ag-3ai）的合成（图B）。

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行业意义与未来展望

• 药物化学：为7-氮杂吲哚类化合物库的构建提供高效工具，加速先导化合物优化。

• 绿色合成：无金属、低温条件契合可持续化学趋势。

• 延伸应用：团队正探索O-乙烯基羟胺在其他杂环合成中的应用，如吡咯并吡啶类骨架。

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