Cell子刊 | 揭示高血糖产物为口腔细菌“打开”全身通道

牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)是一种机会致病性牙周病原体,其与多种系统性疾病的关联日益受到关注,但目前其播散机制尚不清楚。2026年4月8日,西安交通大学许丹、叶凯、王澄瑶共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Advanced glycation end products promote Porphyromonas gingivalis dissemination via an ROS-dependent, inflammation-independent mechanism”的研究论文。本研究发现,作为糖尿病标志性致病分子的晚期糖基化终末产物(AGEs),可显著促进牙龈卟啉单胞菌的感染与播散。研究团队通过构建体外、体内及氧梯度牙龈器官芯片模型,并结合临床样本验证。结果显示:尽管牙龈卟啉单胞菌的自发性感染几乎无法穿透内皮屏障,但生理浓度的晚期糖基化终末产物能大幅增强其感染能力,并促进其跨越上皮/内皮屏障进行播散。机制研究进一步揭示:晚期糖基化终末产物会导致线粒体活性氧(mtROS)水平急剧升高,进而引发严重的屏障功能障碍,但该过程不伴随炎症反应。值得重点关注的是,实验证实通过药物清除线粒体活性氧,能有效阻断晚期糖基化终末产物促进的牙龈卟啉单胞菌播散。本研究明确了晚期糖基化终末产物-线粒体活性氧-屏障功能障碍通路是牙龈卟啉单胞菌实现播散的关键机制,并为此提出了以宿主为靶点的潜在治疗策略。

牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)是一种革兰氏阴性专性厌氧菌,作为龈下牙菌斑中的关键致病菌,可引发牙周病并最终导致牙齿脱落。除了在牙周炎发生发展中公认的作用外,越来越多有力证据表明,牙龈卟啉单胞菌还参与动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等多种系统性疾病,其作用不容忽视。尽管相关关注度不断提升,但牙龈卟啉单胞菌如何穿越上皮屏障和内皮屏障,从炎症牙周袋扩散至机体其他部位的具体机制仍未完全阐明。牙龈卟啉单胞菌虽是牙周炎的主要致病菌,同时也被视为口腔微生物组的天然组成部分,在健康个体中常以低水平存在且不致病。已有充分证据表明,仅依靠数量优势,牙龈卟啉单胞菌本身无法诱导破坏性病变。因此,牙龈卟啉单胞菌从相对局限的共生状态转变为活跃致病因子,关键取决于宿主易感微环境。充足的临床证据已明确证实,糖尿病患者的牙周炎发病率更高、病情更严重。然而,这种双向关联背后的确切分子机制仍未完全阐明,尤其是糖尿病微环境加剧牙周致病菌全身毒力的相关机制。在糖尿病相关致病分子中,晚期糖基化终末产物(AGEs)作为代谢记忆的不可逆介导因子,发挥着核心且独特的损伤作用。研究显示,2型糖尿病成人患者血清中AGEs 水平与牙周炎严重程度呈正相关。机制研究表明,AGEs主要通过诱导过度炎症反应加重牙周炎。尽管已知AGEs 也会损伤机体生理屏障功能,但这一作用普遍被认为是炎症激活后的继发效应。因此,AGEs能否不依赖炎症反应直接破坏宿主屏障,以及该通路是否在糖尿病微环境中显著促进牙龈卟啉单胞菌等机会致病菌的全身播散,目前仍未被探索。

图形摘要(摘自Cell Reports)

基于糖尿病与牙周炎之间的密切关联,本研究首先通过临床样本和动物模型证实,牙龈卟啉单胞菌在糖尿病宿主体内的上皮穿透能力与血管侵袭能力均显著增强。为明确 AGEs 的作用,本研究进一步证明,病理生理浓度的 AGEs 可通过破坏屏障完整性,显著提升牙龈卟啉单胞菌对牙龈上皮细胞和内皮细胞的感染能力。本研究利用具有生理相关性的氧梯度牙龈器官芯片模型发现,AGEs 可有效促进牙龈卟啉单胞菌穿越多层屏障,而该菌单独作用时几乎无法完成这一过程。机制研究显示,AGEs 诱导的屏障功能障碍由线粒体活性氧(mtROS)驱动,且不引发炎症反应,揭示了一条此前未被发现的“活性氧依赖、炎症非依赖”通路。通过药物清除 mtROS 可恢复屏障完整性、抑制牙龈卟啉单胞菌入侵与播散,是拮抗 AGEs 致病作用的有效策略。综上,本研究为解析牙龈卟啉单胞菌的播散机制提供了新视角,更重要的是,为后续在糖尿病背景下防治牙龈卟啉单胞菌感染与播散的治疗策略奠定了基础。
原文链接:
10.1016/j.celrep.2026.117252