Sci Adv丨三阴性乳腺癌化疗残留基底样细胞的适应机制：C15ORF48通过调控线粒体ROS驱动耐药

三阴性乳腺癌（ triple-negative breast cancer,TNBC）约占所有乳腺癌的 10–15% ，具有较强侵袭性和较差预后。由于缺乏雌激素受体（ ER ）、孕激素受体（ PR ）及 HER2 扩增， TNBC 患者难以从靶向治疗中获益，目前新辅助化疗（NACT）联合免疫治疗已成为早期 TNBC 患者的标准治疗方案。 然而， 高达 70% 的患者在治疗后仍存在残留 病灶 （ residual disease ）， 而这些存活下来的肿瘤细胞被认为是导致肿瘤复发和远处转移的主要根源。 因此， 深入解析残留肿瘤细胞的存活机制，对于改善 TNBC 的治疗成效至关重要。

2026 年 4 月 3 日，由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（ MD Anderson Cancer Center ）Helen Piwnica-Worms领导的研究团队，在 Science Advances 上 发表题为 Regulation of mitochondrial ROS by C15ORF48 in a basal cell subpopulation contributes to chemotherapy resistance in TNBC 的研究论文，揭示了三阴性乳腺癌化疗残留基底样细胞的适应机制。

近 期 研究表明， 治疗耐药性并非仅由基因突变驱动， 还与可逆的药物耐受状态（ drug tolerant persister , DTP ）密切相关。 该研究团队此前利用三阴性乳腺癌（ TNBC ）患者的肿瘤样本建立了可逆的耐药肿瘤模型，并证实残存肿瘤细胞对线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS ）存在依赖性。抑制 OXPHOS 可显著延缓肿瘤的复发与生长。基于上述发现，本研究采用单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）技术，对 TNBC 患者来源异种移植（ PDX ）模型中的残存病灶进行了系统性分析。研究人员在三个关键时间点采集了肿瘤样本：治疗前（ Pretreatment ）、接受 AC 化疗 （阿霉素与环磷酰胺） 后肿瘤体积缩至最低点时（ AC-residual ），以及肿瘤复发并恢复至治疗前原始体积时（ AC-regrown ）。这一实验设计使得研究人员能够以单细胞分辨率系统地刻画化疗存活肿瘤细胞的分子特征，并揭示治疗耐药性背后的潜在机制。

单细胞聚类分析结果显示， TNBC 中存在四个主要的肿瘤上皮细胞亚群。其中，基底样肿瘤细胞在化疗后显著富集，提示该亚群构成了耐药细胞的主要 “ 蓄水池 ” 。基底样细胞呈现出特征性的角蛋白表达模式（包括 KRT14 、 KRT6A 、 KRT6B 和 KRT16 ），同时伴随多个 S100 家族基因的上调；这些基因通常与组织损伤修复反应及肿瘤侵袭性的增强有关。 进一步分析显示，大多数由化疗诱导的转录水平变化均集中发生于基底样细胞亚群之中。在所有三个 PDX 模型中，仅有三个基因在残存病灶中持续呈现上调趋势： C15ORF48 、 CLIP4 和 CTSV 。在这三个基因中， C15ORF48 的表达水平与 TNBC 患者较差的无病生存期显著相关；此外，在 TCGA 和 ARTEMIS 这两个独立数据集中，该基因均在基底样型肿瘤中呈现出亚型特异性的高表达特征。

C15ORF48 （又称 MOCCI 、 COXFA4L3 或 NMES1 ）是线粒体电子传递链复合物 IV 亚基 NDUFA4 的旁系同源蛋白。 研究发现，在接受化疗后， C15ORF48 的表达水平迅速上调，并在治疗约 7 天后达到峰值，这提示其在早期应激适应过程中发挥着一定作用。通过对治疗全程中采集的肿瘤组织细针穿刺样本进行免疫组化和 RNA 测序分析，进一步证实了残存肿瘤组织中 C15ORF48 表达水平的升高。

功能研究表明，在 Basal A 型 TNBC 细胞系 HCC1143 和 HCC1937 中，敲低 C15ORF48 可显著增强细胞对化疗药物的敏感性，并促进细胞凋亡，提示 C15ORF48 在维持化疗耐受中发挥重要作用。机制研究发现， C15ORF48 表达升高伴随 NDUFA4 表达下降，两者可能在电子传递链复合物 IV 中发生替代。 C15ORF48 介导的复合物 IV 重构可降低电子传递效率，从而减少线粒体活性氧（ reactive oxygen species, ROS ）的产生并抑制细胞凋亡。当敲低 C15ORF48 时， ROS 水平显著升高，化疗诱导的细胞死亡增加， 而 ROS 清除剂可恢复细胞存活，进一步支持 C15ORF48 通过调控氧化应激阈值促进残留肿瘤细胞生存。

基于上述 发现 ， 本 研究提出 了一种 机制模型：化疗促使 基底 样肿瘤细胞 中 C15ORF48 的 表达 上调 ； C15ORF48 替代 NDUFA4 进入线粒体复合物 IV ，从而降低 ROS 生成水平并抑制细胞凋亡，最终促进 残存肿瘤细胞的存活 。该研究揭示了线粒体在TNBC化疗耐受中的关键作用，并确立了C15ORF48作为一个潜在的治疗靶点，有望用于提高化疗敏感性、减轻残存肿瘤负荷以及降低复发风险。

该研究由姜妍 担任 第一作者，联合 Gloria V. Echeverria 、 Jeffrey T. Chang 及其他同事 等完 成。 Helen Piwnica-Worms 担任通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec8684

制版人： 十一

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