马普所，最新Nature，颠覆传统交叉偶联反应！

突破极性壁垒：双亲性芳基铋试剂颠覆传统交叉偶联反应

在过渡金属催化的交叉偶联反应领域，一个长期存在的基本假设是：芳基亲核试剂与芳基亲电试剂必须严格区分，前者通过金属转移步骤参与催化循环，后者则通过氧化加成步骤发挥作用。这种基于键极性的分工构成了无数经典偶联反应选择性控制的理论基石。然而，这一固有范式也带来了合成上的局限性——同一芳基底物无法同时充当亲核体和亲电体，迫使化学家在合成路线设计中反复进行官能团转换。

近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Josep Cornella团队首次报道了一类具有双亲性（ambiphilic）的芳基铋(III)试剂，该类试剂能够在钯催化下根据所匹配的偶联底物不同，灵活地扮演亲核试剂或亲电试剂的角色。这一突破性发现从根本上颠覆了交叉偶联反应中关于试剂极性必须严格匹配的长期假设，为构建C(sp²)−C(sp²)键提供了前所未有的合成灵活性。相关论文以“Ambiphilic cross-coupling with aryl-bismuth reagents”为题，发表在Nature上。

研究团队通过系统的化学计量实验揭示了双亲性反应的分子基础。当经典的芳基铋物种PhBiᴵᴵᴵBr与芳基碘化物在Pd(PPh₃)₄催化下反应时，能以79%的收率获得交叉偶联产物；然而，在无芳基碘化物存在时，该反应产率显著下降。进一步的机理研究表明，芳基铋物种不仅能与Ar−Pd(II)中间体发生金属转移（作为亲核体），还能直接与Pd(0)发生氧化加成（作为亲电体）。关键突破在于使用了N,C,N-钳形配体稳定的铋(III)配合物，该结构能够容纳Bi(III)/Bi(I)的氧化还原波动，使得Bi−C键的氧化加成变得可行。当将PhBiᴵᴵᴵBr与Pd(PPh₃)₄直接混合时，研究团队成功分离出了Pd(II)氧化加成配合物以及相应的钳形配体铋宾(Bi(I))物种，为双亲性反应路径提供了直接证据。基于这一机理蓝图，作者提出：在与芳基碘化物偶联时，Pd(0)优先氧化加成到C−I键（而非Bi−C键），生成的Ar−Pd(II)中间体随后与芳基铋发生金属转移，最终还原消除得到交叉偶联产物；而在缺乏强亲电试剂时，芳基铋可直接发生氧化加成，随后与有机硼亲核试剂反应，同样高效构筑C−C键。

图1 | 有机铋试剂的双亲性交叉偶联。 a. 交叉偶联中两种偶联试剂之间的基本极性匹配：芳基亲核试剂与芳基亲电试剂偶联。 b. 芳基-铋(III)配合物在交叉偶联中既可充当芳基亲电试剂，也可充当芳基亲核试剂。Nu：亲核试剂；Elec：亲电试剂。

图2 | 双亲性有机铋试剂。 a. 芳基-铋(III)物种与Pd(II)-Ar配合物发生有效的金属转移。 b. 芳基-铋(III)物种与Pd(0)配合物发生氧化加成。 c. 芳基-铋配合物的双亲性偶联机理蓝图策略。OAC：氧化加成配合物。括号中的浓度基于芳基-铋物种计算。

在建立了双亲性偶联的催化条件后，研究团队对底物适用范围进行了全面考察（图3）。当芳基铋试剂作为亲核体与芳基碘化物反应时（图3a），该体系展现出优异的官能团耐受性：邻、间、对位取代的芳基碘化物均能顺利反应（产物3-7），吸电子基（如硝基、磺酰基、氰基，产物4-7）和供电子基（如乙基，产物8）均表现良好。值得注意的是，芳基溴化物（11，68%）、芳基氯化物（12，41%）和芳基三氟甲磺酸酯（13，44%）同样兼容，为后续衍生化提供了反应把手。多环芳烃和药物相关杂环如芴（9，52%）、萘（10，49%）、二苯并噻吩（14，66%）、二苯并呋喃（15，71%）、噻吩（16，76%）和吡啶（17，71%）均以良好收率得到目标产物。一个来自拉帕替尼中间体的高官能团化芳基碘化物（含二级胺、氯和喹喔啉结构）也顺利转化为相应产物（18，73%）。当芳基铋作为亲电体与芳基硼酸酯反应时（图3b），无论底物带有吸电子基（甲酯20，84%；三氟甲氧基22，73%）还是供电子基（甲氧基21，90%；哌嗪基26，56%），反应均高效进行。溴代（23，73%）、萘基（24，92%）和炔基（25，65%）同样耐受。更重要的是，一系列药物发现中常见的杂环骨架——包括苯并二氧杂环（27，74%）、噻吩（28，90%；29，82%）、苯并噻吩（30，88%）、苯并噻唑（31，85%）、喹啉（32，85%）、吡啶（33，67%）、吡唑（34，70%）和吲哚（35，88%）——均以优异收率获得相应产物，且含酸性官能团的杂环无需外加碱即可高效转化，凸显了该方法的稳健性。研究还展示了结构多样的芳基铋试剂的适用性（图3c和3d）：无论是吸电子的三氟甲基还是供电子的甲氧基取代的芳基铋，都能高效发生金属转移（36-38）；吡嗪（39，35%）和喹啉（40，61%）杂环铋试剂同样可行。特别值得一提的是，来自生物活性分子吡丙醚的衍生物（41和47）也能顺利与（杂）芳基碘化物和（杂）芳基硼酸酯发生交叉偶联，充分证明了该策略在复杂分子后期修饰中的潜力。

图3 | 芳基碘化物和芳基硼化合物的评估。 a. 芳基-铋物种(ArBi)作为亲核试剂与芳基碘化物(ArI)的双亲性交叉偶联；Ar = 对甲氧基苯基。 b. ArBi作为亲电试剂与芳基硼试剂(ArB)的交叉偶联。 c. 结构多样的芳基-铋化合物与芳基碘化物的交叉偶联。 d. 结构多样的芳基-铋化合物与芳基硼试剂的交叉偶联。a和c的标准条件：Pd(PPh₃)₄ (10 mol%)，芳基-铋化合物(1.0 equiv)，芳基碘化物(2.0 equiv)，NaI (2.0 equiv)，DMA (0.25 M)，70 °C，20 h。b和d的标准条件：Pd(PPh₃)₄ (12.5 mol%)，芳基-铋化合物(1.0 equiv)，芳基环状三醇硼酸酯(2.0 equiv)，DMA (0.033 M)，70 °C，24 h。分离产物的收率。

为了进一步验证双亲性偶联策略的普适性，作者探索了更广泛的亲电和亲核偶联底物（图4）。源自阿托莫西汀的芳基铋试剂不仅能与芳基碘化物反应，还能与杂芳基溴化物（49）、芳基噻蒽鎓盐（50）、芳基三氟甲磺酸酯（51）甚至乙烯基三氟甲磺酸酯（52）顺利偶联，为C−H键官能化衍生的亲电体敞开了大门。更为关键的是，更易得且商业可及的芳基硼酸频哪醇酯（54）和芳基硼酸（55）同样可作为亲核体参与反应（尽管需要外加碱），这意味着从同一个芳基铋骨架出发，无需预先制备极性特异的底物，即可灵活连接芳基碘化物、噻蒽鎓盐、硼酸、硼酸酯以及硼酸盐库等多种偶联伙伴。

图4 | 单一芳基合成子的双亲性交叉偶联：广泛的偶联伙伴兼容性。 a 条件：Pd(TFA)₂ (12.5 mol%)，PAD₂(n-Bu) (15.0 mol%)，ArBr (2.0 equiv)，芳基-铋试剂(1.0 equiv)，NaI (10.0 equiv)，DMA (0.25 M)，70 °C，20 h。 b 使用芳基噻蒽鎓盐代替芳基碘化物。 c 使用芳基三氟甲磺酸酯代替芳基碘化物。 d 使用乙烯基三氟甲磺酸酯代替芳基碘化物。条件：Pd(PPh₃)₄ (12.5 mol%)，芳基-铋试剂(1.0 equiv)，芳基环状三醇硼酸酯(2.0 equiv)，DMA (0.033 M)，70 °C，24 h。 f 使用芳基硼酸频哪醇酯代替芳基环状三醇硼酸酯，加入K₃PO₄ (2.0 equiv)。 g 使用芳基硼酸代替芳基环状三醇硼酸酯，加入K₃PO₄ (2.0 equiv)。分离产物的收率。

该策略的合成优势还体现在芳基铋试剂本身的多渠道可及性以及能够绕过特定（杂）芳基亲核体/亲电体的固有限制（图5）。如图5a所示，芳基铋(III)化合物可通过多种前体制备：从芳胺衍生的芳基重氮盐、从芳基碘化物衍生的碘鎓盐与Bi(I)快速反应；芳基噻蒽鎓盐和芳基碘化物在红光照射下也能高效转化；格氏试剂、芳基锌试剂甚至芳基硼酸衍生物通过金属转移即可与空气稳定的Bi(III)前体反应；此外还可通过C−H金属化程序合成。在战略性应用层面（图5b）：对于电子富集的2-碘代吡咯和2-碘代呋喃这类不稳定、昂贵且不易得的试剂，其稳定的硼类似物可作为替代亲核体参与反应（56，57）；对于电子富集芳基卤化物氧化加成缓慢的问题，相应的有机金属试剂（如硼酸）由于金属转移速率快而成为更优选择（58）；而对于电子 deficient 芳烃，芳基碘化物则比硼酸类似物更适配（59）；对于易发生原脱硼的2-吡嗪基硼酸，稳定的杂芳基碘化物类似物可高效实现交叉偶联（60，61）。这些案例为双亲性交叉偶联作为构建C(sp²)−C(sp²)键的通用平台提供了清晰的蓝图。

图5 | 双亲性交叉偶联的应用。 a. 从亲核性和亲电性芳基合成子获得双亲性芳基-铋试剂的途径。 b. 双亲性交叉偶联的策略性应用：案例研究。

本工作提出的双亲性交叉偶联概念，通过一个结构明确的芳基铋配合物，打破了交叉偶联反应中延续数十年的极性匹配法则。化学计量学机理研究证实，芳基铋化合物既能与钯(II)芳基配合物发生金属转移，也能通过Bi−C(sp²)键的氧化加成与钯(0)反应。基于这一双重建模，研究团队成功开发了催化双亲性交叉偶联方案，在温和条件下实现了芳基铋配合物与电子性质多样的（杂）芳基碘化物、溴化物以及硼酸衍生物的高效偶联。考虑到获取芳基铋配合物的方法日益丰富，这一策略能够有效规避特定亲核或亲电偶联partner所面临的固有难题。通过克服试剂设计中传统的极性约束，双亲性交叉偶联策略赋予了合成化学家极大的灵活性：一个芳基合成子即可同时与亲核性和亲电性偶联底物进行反应，为复杂分子的快速构建与后期多样化提供了全新的工具。