逆转衰老新希望！吕宇轩/鲜波/朱健康等系统解析高通量筛选+AI，加速“长寿药”从实验室走向临床

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着全球人口老龄化加剧，如何延长“健康寿命”并精准干预“生物学年龄”，已成为生物医学的核心命题。

近日，南方科技大学吕宇轩研究员、电子科技大学鲜波副研究员、澳门科技大学朱健康院士及德国马克斯·普朗克进化生物学研究所、莱布尼兹老龄化研究所、中国科学院营养与健康研究所等国内外多家顶尖科研机构的跨学科专家团队（吉兴坤、潘彦、雷家俊为共同第一作者），在国际衰老研究权威期刊AgeingResearch Reviews上发表了题为：High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges 的长篇综述。

该综述系统探讨了利用线虫、果蝇及非洲鳉鱼等短寿命模型，结合自动化高通量筛选（HTS）与人工智能（AI）技术，在加速新型抗衰药物（Geroprotectors）发现方面的最新突破、技术挑战及临床转化路径。

衰老是癌症、心血管疾病及神经退行性疾病共同的核心诱因。尽管现代医学显著延长了人类的平均寿命，但“健康寿命”（Health Span）却未能实现同步增长，导致个体在晚年往往深陷失能与多病状态。

在抗衰药物研发管线中，传统的细胞系模型难以模拟复杂的个体衰老，而斑马鱼、小鼠等脊椎动物模型虽具代表性，但其长达数年的寿命使得研发周期与成本极高。

本综述聚焦于与人类衰老机制高度保守的短寿命模型：线虫与果蝇，并重点探讨了非洲鳉鱼这一脊椎动物“新星”在桥接转化医学中的关键作用，提出了一套整合多组学、自动化监控与AI视觉推理的“抗衰药物发现新范式”。

一、三大模型生物：抗衰药物筛选的“先锋队”

为了弥补体外实验与人体临床之间的巨大鸿沟，研究人员正利用不同生物复杂度的模型构建梯度筛选平台（图1）：

秀丽隐杆线虫（C. elegans）：凭借 15-25 天的极短寿命及完全透明的身体，成为研究胰岛素信号通路、线粒体应激及蛋白稳态的经典首选模型。

黑腹果蝇（Drosophila）：拥有约 75% 的人类致病基因同源性。其 1-2 个月的寿命跨度，加之明确的性别差异与昼夜节律，使其成为研究中枢神经系统、肠道、肌肉衰老及性别特异性干预的理想平台。

非洲鳉鱼（Killifish）：作为实验室中最短命的脊椎动物（4-6 个月），它完美填补了无脊椎动物与哺乳动物之间的空白，具备脊椎动物特有的适应性免疫及复杂的组织再生能力。

二、从“手动计数”到“数智化监测”

传统的衰老研究依赖人工观察，通量低且主观性强。该综述详细介绍了 WormBot（线虫机器人）、Lifespan Machine（寿命机器）及 DIAMonDS（果蝇个体活动监测系统）等前沿硬件。

这些平台集成了高通量摄像头追踪、微流控芯片和红外传感技术，实现了对成千上万个实验个体从出生到死亡的全生命周期自动化监控。这种“无人值守”的检测模式不仅极大提升了筛选通量，更确保了数据的客观性与可重复性。

三、靶向衰老标识：从“活得久”到“老得慢”

该综述强调，现代筛选目标已从单纯的“延长寿命”转向对衰老标志物（Hallmarks of Ageing）的深度干预：

原发性标志物：利用荧光报告系统实时监测体内蛋白稳态（Proteostasis）失衡与氧化应激水平。

拮抗性标志物：动态追踪线粒体形态演变（从网络状到碎片化），筛选精准改善线粒体功能的代谢调节剂。

综合性标志物：

• “蓝精灵”实验： 通过肠道完整性受损导致的“全身蓝色渗漏”表型，提前预判个体死亡风险，成为评估肠道屏障与系统性炎症的关键指标。

• 行为组学追踪：斯坦福大学等团队开发的联网自动化喂食系统，不仅能精确控制热量摄入，还能开展复杂的视觉关联学习实验，从而评价药物对脊椎动物认知功能及社交行为的改善作用。

四、“反向转化”策略：加速老药新用

不同于传统的“从实验室到临床”的线性逻辑，综述特别强调了“反向转化”（Reverse Translation）的巨大潜力。以二甲双胍、SGLT2 抑制剂及 GLP-1 受体激动剂为例，这些药物最初用于代谢性疾病，但在人群大规模流行病学数据中展现了显著的抗衰老潜力。通过在短寿命模型中进行快速、高通量的机制验证，研究者得以迅速厘清其是否通过保守的长寿通路（例如 AMPK 或 mTOR）发挥作用，极大地缩短了药物从“临床发现”到“机制确认”再到“广泛应用”的周期。

未来的衰老药物发现将是“干湿结合”的混合管线：从 AI 辅助的亿级分子虚拟设计，到自动化机器人平台的生物验证，再到器官芯片的人体模拟。这一闭环系统正以前所未有的速度缩短研发周期，助力人类跨越“健康鸿沟”，向“健康老龄化”的目标全速前进。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103124