创新药研发故事丨把中药“封”进�...

来源：滚动播报

（来源：中国食品药品网）

　　中国食品药品网讯 一块手掌大小、约2毫米厚的贴膏，一面是白色无纺布，一面是半透明的褐色膏体，散发出一股淡淡的中药清香——3月17日，健民药业集团股份有限公司（以下简称健民药业）研究院院长赵刚向记者展示了这样一款产品。

　　这是2025年4月15日健民药业获批的中药1.1类创新药小儿牛黄退热贴膏，用于小儿急性上呼吸道感染风热证所致的发热，适用于1至5岁发热儿童。

　　“这是近20年来唯一获批上市的中成药凝胶贴膏剂，也是首个儿童专用的中成药凝胶贴膏剂，预计年内就能正式上市销售。”赵刚言语里满是自豪——为了这片小小的贴膏，他和团队等了整整二十年。

　　源于临床经验方

　　健民药业的前身是创立于1637年并被誉为“中国四大药号”之一的“叶开泰”。作为中华老字号企业，健民药业一直以发展中医药为核心，以儿科产品为特色。

　　与很多老字号不一样的是，健民药业并不满足于对原有拳头产品的深挖，而是与时俱进，不断开拓研发管线。

　　“我们现在的很多品种都来源于临床，只有基础研究扎实又经过临床验证安全有效的方子，才会被立项开发。”赵刚说，健民药业的研发思路不是由研发人员在实验室里对着靶点和化合物“大海捞针”，而是坚持深入到临床一线，主动寻找筛选那些被临床专家在患者身上应用多年的经验方。

　　小儿牛黄退热贴膏，正是在这样的理念下诞生的。

　　2005年，健民药业在调研过程中获悉，湖北省中医院儿科有一款小儿退热贴，自1997年起便已开展规模化临床应用，临床疗效确切，应用价值突出。

　　同年，健民药业完成对武汉大鹏药业有限公司的参股，正式将体外培育牛黄这一独家核心资源纳入企业产业版图，为后续相关产品研发奠定了基础。

　　牛黄是传统名贵中药材，具有清热解毒的功效，但天然牛黄资源稀缺、价格昂贵，临床应用受限。而体外培育牛黄来源稳定，曾是健民药业拥有专利的独家产品。于是，健民药业研发团队于2005年初萌生了将牛黄加进这个经验方，开发一款儿童退热新药的想法。

　　想法落地并不容易。团队调研发现，儿童用药多是成人用药减剂量使用，专门为儿童研发的品种明显少于成人用药。这是因为儿童药研发投入大、周期长，许多企业望而却步；同时儿童用药安全性要求高，临床研究难度大，进一步抬高了研发门槛。

　　根据《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南》，解热镇痛药具有一定的副作用，尤其是5岁以下小儿服用应更为慎重。2005年前后，针对中低烧儿童普遍使用物理降温法，但物理降温仅有局部降温作用，不含药效成分，患儿症状难消。

　　“当时儿童中低烧外用药市场存在缺口。”在赵刚看来，儿童消化系统疾病、感冒发烧、过敏等领域是中医药的优势病种。而健民药业一直深耕儿童药领域，具备相应的技术积累。临床有需求、企业有优势，这更加坚定了团队的研发信心。

　　据介绍，原方是软膏剂，使用起来不方便，也容易蹭掉。但外用给药避开了儿童抗拒服药的情况，减轻了家长和医护人员的喂药负担。团队决定沿用外用给药方式，将其改良为更适合儿童的剂型。至此，小儿牛黄退热贴膏项目的方向逐渐清晰，研发由此启程。

　　攻克工艺“平衡点”

　　外用给药是中医传统的用药方式之一，市面上也有很多外用剂型，最常见的是传统的橡胶膏剂型。但健民药业并未采用传统剂型，而是看中了一种当时国内还很少见的剂型——凝胶贴膏。

　　据健民药业研发中心负责小儿牛黄退热贴膏药学研究的熊登科介绍，传统膏药贴久了容易引起皮肤瘙痒、红肿，而凝胶贴膏几乎没有刺激性，舒适性更好，更适宜儿童使用。然而，把中药“封”进凝胶贴膏，用现代科学的方式将“临床经验方”开发成符合药品审评标准的制剂，并不像想象中那么简单。

　　西药凝胶贴膏的活性成分通常是毫克级的单一化合物，有效成分含量不到1%。但中药不一样。据熊登科介绍，小儿牛黄退热贴膏的中药浸膏占比达10%，是由多种药材经过提取浓缩后制成的混合物，成分复杂。而且浸膏的酸碱度和黏稠度会影响凝胶的交联过程，破坏骨架结构，很难交联成型。

　　为了让加入中药浸膏的凝胶能稳定成型，团队开始了漫长的工艺摸索。凝胶贴膏基质涉及骨架材料、交联剂、保湿剂等十几种辅料，配比需要反复调试。经过大量试验筛选，最终确定了适宜的辅料组合，使产品能够稳定成型。

　　但凝胶贴膏的要求远不止“成型”这么简单——它还要在皮肤上贴得住，揭下来时不残留。关键辅料加少了，膏体会粘手、弄脏衣服；加多了，又粘不牢、容易脱落。

　　“既要贴得住，又要不残留，要想达到这样的工艺‘平衡点’，对于成分复杂的中药来说存在很大的挑战。凝胶贴膏本属于复杂制剂，对于中药而言，做成凝胶贴膏制剂更是难上加难，不同的辅料加入顺序、搅拌时间、交联速度、温度等都会影响制剂的成型。”熊登科说。

　　这样对工艺平衡点的摸索基本贯穿了整个临床前研究。实验室里的配比，放到中试设备上走一遍，结果完全不同。小试成功不代表中试成功，团队无法简单地“按比例放大”，每一次放大都是一次重新摸索，才最终找到一套既能让产品成型、又能保证每批产品稳定一致的工艺参数。

　　经过反复摸索，团队最终攻克了工艺难关。中药浸膏成功“封”进了凝胶里，产品成型稳定，黏弹性达到平衡——贴在皮肤上牢固，撕下来无残留。

　　工艺攻关只是临床前研究的一部分。穴位选择、药效验证、安全性评价……每一个环节都经过了反复考证和实验。这些临床前研究，一做就是七年。但正是有了扎实的实验数据作为支撑，这款产品才能顺利进入下一阶段。

　　“磨”出700多例临床数据

　　如果说临床前研究是“硬骨头”，那临床试验就是一场“马拉松”。从2012年5月启动，直至2023年2月完成，临床试验用了将近12年。

　　难，首先难在找人。“大部分家长不愿意让孩子参与临床试验。”赵刚说，这款药针对的是低中度发热，与肺炎等危急重症不同，家长更倾向于观望或选择常规处理方式，就更难同意孩子抽血、留尿了。研究者只好一个个跟家长谈，反复解释临床试验的意义。所幸的是，有家长出于对医生的信任，或本身对临床试验有科学认知，最终同意参与。

　　难，还难在配合。按赵刚的话说，“5岁以下的孩子参与试验，会遇到很多意想不到的问题”。以最典型的尿常规检测为例，有的孩子穿着尿不湿来，一旦脱下尿不湿，孩子就不会尿了。

　　但经过一点一点地磨，全国20多家医院参与临床试验，筛选了1000多例患儿，最终入组700多例。

　　当被问到有没有想过放弃时，赵刚的回答很干脆：“还真没想过。只要药物有临床价值，那些研发难题我们愿意攻克。”

　　2023年7月，《中药注册管理专门规定》正式施行，明确提出支持儿童用药等临床急需品种的优先审评审批，鼓励运用现代科学技术开发中药新药。2024年1月，健民药业正式提交了小儿牛黄退热贴膏的上市申请，2025年4月，该产品正式获批。但上市不是终点。据介绍，健民药业将继续推进医保准入、拓展适应证、开展联合用药研究等，让这款凝聚中医药智慧的儿童药守护更多孩子的健康。

　　从百年的中医药号，到现代化的中医药企业，健民药业始终没有停下创新的步伐。近五年来，健民药业已有小儿牛黄退热贴膏、小儿紫贝宣肺糖浆等三款中药1.1类创新药获批，还有多个中药儿童药正处于不同研发阶段。

　　深耕儿童中药，已成为这家企业不变的坚守。“我们就是做儿童中药的企业，我们不做，谁做？”赵刚说，无论这条路有多难，他们都会一直走下去。（薛静文）

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(责任编辑：宋莉)