Cell重磅综述：癌症中的细胞衰老——特征、悖论及治疗前景

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞衰老（Cellular Senescence）是一种保守的应激反应程序，其特征是细胞增殖的永久性停滞以及染色质、代谢、细胞间信号转导和免疫互作网络的广泛重塑。

最初，细胞衰老被描述为无限细胞分裂的屏障，而如今，我们已认识到细胞衰老是一种多效且异质性的生物学过程，在发育、组织修复、免疫监视、肿瘤抑制、衰老、纤维化和癌症进展中发挥着广泛作用。尽管具有广泛的生物学意义，但在操作层面上定义细胞衰老仍具挑战性，因为其分子特征、功能输出和生理后果因细胞类型、组织和刺激而异。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Scott Lowe等人在Cell期刊发表了题为：Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise 的综述论文。

该综述总结了细胞衰老的六大核心特征，同时阐述了这些特征如何在不同生物学背景下被差异化激活、多样化并重塑功能。该综述进一步聚焦于癌症，讨论了细胞衰老如何通过细胞内在机制和微环境机制影响肿瘤的发生、演变和治疗反应。该综述还评估了治疗性调控细胞衰老的新兴策略，强调了精准干预的机遇与尚未解决的挑战。

细胞衰老：从“退休”程序到癌症关键玩家

细胞衰老，远不止是细胞停止分裂那么简单。实际上，它是一套高度协调的应激反应程序，核心特征包括稳定的增殖停滞和深刻的细胞重塑。一个细胞在感受到严重损伤（例如 DNA 损伤、癌基因激活）后，不是走向死亡，而是进入一种“活着但不分裂”的特殊状态，并开始大量分泌各种信号分子，这就是细胞衰老。

该综述提炼了衰老的六大核心特征——

• 稳定的增殖停滞：依赖于 p53/p21 和 p16/RB 这两条关键的肿瘤抑制通路，细胞周期被永久“锁死”。

• 染色质与细胞核重塑：细胞核内部结构发生巨大变化，形成特殊的衰老相关异染色质灶（SAHF），基因表达模式彻底改写。

• 抵抗细胞死亡：衰老细胞变得不易凋亡，这使其能在组织中持续存在，带来长期影响。

• 衰老相关分泌表型（SASP）：这是衰老细胞影响周围环境的“武器库”，包括炎症因子、生长因子、基质重塑酶等，能招募免疫细胞、改变组织微环境。

• 改变的环境感知：细胞表面的受体蛋白发生变化，使其对周围信号的反应截然不同。

• 改变的代谢：线粒体、溶酶体功能重塑，能量代谢途径转变，以支持其特殊生存状态。

细胞衰老的六大标志

癌症中的“悖论”：抑癌卫士 vs. 促癌帮凶

细胞衰老在癌症中的作用充满矛盾，而这也正是其最引人入胜之处。

早期抑癌屏障：当正常细胞因癌基因（例如 RAS）的异常激活而面临癌变风险时，会启动癌基因诱导的衰老（OIS），强制细胞停止增殖，从而在早期扼杀肿瘤。这直接对抗了癌细胞的“无限增殖”和“逃逸生长抑制”的能力。

晚期促癌推手：然而，如果衰老细胞未被及时清除而长期存在于肿瘤微环境中，其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）因子就会“变坏”，会促进血管生成（为肿瘤供血）、破坏细胞外基质（帮助肿瘤侵袭转移）、并创造一个慢性炎症和免疫抑制的环境，反而助推肿瘤的进展和转移。

简单说，短期、可控的细胞衰老有益，有助于清除潜在癌细胞；而长期、持续的细胞衰老有害，会滋养已形成的肿瘤。

衰老背后的细胞程序

细胞衰老过程中的细胞间通讯网络

肿瘤微环境中细胞衰老的时空演变

治疗新前沿：精准调控衰老

基于对衰老“双面”角色的深入理解，科学家们正在开发两种策略迥异但目标一致的疗法——

Senolytics（衰老细胞清除疗法）：开发能选择性诱导衰老细胞死亡的药物，适用于衰老细胞大量积累、驱动疾病（例如某些纤维化疾病、衰老相关疾病以及癌症晚期）的场景。其原理是利用衰老细胞依赖特定生存通路（例如 BCL-2 家族蛋白）的弱点。

Senomorphics（衰老表型调控疗法）：不杀死衰老细胞，而是抑制其有害的衰老相关分泌表型（SASP），特别是那些促炎、促瘤的成分，同时可能保留其有益的免疫调节功能，这更像是一种“去武器化”的精准调控。

挑战与未来

当前，细胞衰老研究领域最大的挑战在于细胞衰老的异质性，并非所有衰老细胞都一样。实际上，细胞衰老是一个“连续谱系”，不同细胞类型、不同组织、不同诱因产生的衰老细胞，其分子特征和功能输出差异巨大。因此，未来的治疗不能“一刀切”，必须依靠生物标志物区分“好”的衰老细胞和“坏”的衰老细胞，以实现精准干预。

此外，如何将实验室的细胞模型研究与人体内复杂的肿瘤微环境真实情况更好地结合，是转化成功的关键。

总的来说，细胞衰老的研究，正从一种简单的细胞状态描述，走向理解其在发育、修复、衰老和癌症等核心生物学过程中的枢纽地位。这篇综述为我们描绘了一幅清晰的蓝图：通过解析细胞衰老的核心标志、矛盾本质和作用机制，将帮助掌握这把“双刃剑”，开发出针对癌症及其他年龄相关疾病的全新治疗策略。未来，靶向细胞衰老的疗法或许不仅能治疗癌症，还能延缓机体衰老，实现真正的健康老龄化。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00272-2