J Clin Invest | 周仲国/赵明/陈东萍团队揭示驱动肝细胞癌免疫逃逸与免疫治疗耐药的新型吞噬检查点

近年来，免疫检查点阻断（ immune checkpoint blockade ， ICB ）疗法通过重塑 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，显著改变了包括肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma ， HCC ）在内的多种肿瘤治疗格局。然而，临床实践表明，大多数 HCC 患者对 ICB 治疗反应有限，甚至很快出现继发耐药。这一瓶颈的背后，是肿瘤细胞与免疫微环境之间复杂而精细的相互作用网络。系统解析这些关键调控机制，对于突破免疫治疗疗效受限具有重要意义。

既往研究已揭示，肿瘤细胞内在的遗传与表观遗传改变（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑）可通过削弱 IFN-γ 信号通路、抗原呈递及 T 细胞效应功能，从而促进免疫逃逸。然而，这些改变是否以及如何影响更 “ 上游 ” 的免疫识别过程 —— 例如抗原递呈细胞介导的吞噬作用 —— 仍缺乏深入认识。因此，解析肿瘤细胞如何调控 “ 被吞噬 ” 这一关键环节，成为理解免疫逃逸的重要突破口。

近日，中山大学肿瘤防治中心周仲国教授、赵明教授联合中山大学生命科学学院陈东萍副教授团队 ， 在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为Tescalcinis a phagocytic checkpoint driving immune escape and limiting immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究鉴定出肝细胞癌中的一种新型“吞噬检查点”分子—Tescalcin（ TESC ） ，并系统阐明其驱动免疫逃逸及ICB耐药的分子机制。

研究发现 ， TESC 在 HCC 肿瘤细胞 中 显著 高表达 ， 且其表达水平与接受 ICB 治疗患者的 不良 预后 密切 相关。通过构建 多种小鼠 HCC 模型 及 体外 功能 实验，研究团队 进一步 证实 ， TESC 通过 抑制 巨噬细胞等 抗原递呈细胞的吞噬功能及抗原呈递 能力 ，促进肿瘤进展 并削弱 ICB 治疗效果 。机制 上 ， TESC 作为一种 典型的 EF-hand 结构 钙结合蛋白，通过 缓冲 胞质 Ca²⁺ 水平 抑制内质网应激 反应 ， 进而 阻止 “eat me” 信号 分子 —— 钙网蛋白（ calreticulin ， CALR ） 向 细胞 膜转位。细胞表面 CALR 表达 的 降低， 使肿瘤细胞逃避免疫系统识别与吞噬，继而抑制抗原呈递和 T 细胞激活，最终促进免疫逃逸及 ICB 耐药的发生。

进一步研究还发现 ， H3K4 三 甲基化（ H3K4me3 ） 是 驱动 HCC 中 TESC 高 表达 的重要表观遗传机制。 在体内 干预 H3K4me3 / TESC 轴，不仅 可恢复 抗原递呈细胞的 吞噬功能 ，还显著 增强 ICB 的抗肿瘤疗效 ，提示该通路具有潜在的转化应用价值 。

综上， 该研究 率先 鉴定 TESC 为 HCC 中的 新型吞噬检查点， 揭示了 其 通过 调控 CALR 膜转位 抑制 抗原递呈细胞吞噬功能， 从而 驱动 HCC 免疫逃逸 与免疫 治疗 耐药 的 全 新机制。靶向 H3K4me3/TESC 轴有望为提升 ICB 疗效 提供新干预 策略。

中山大学肿瘤防治中心 王炯亮 博士研究生、 王骏成 副 主任医师 、潘扬勋 医师 、贺珉睿 硕士研究生 和 郑梽楷 博士研究生为该论文的共同第一作者，周仲国教授 、赵明教授和陈东萍副教授 为论文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1172/jci200415

制版人：十一

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