Cell Rep Med | 陈旭团队提出靶向肿瘤谱系可塑性新策略：CDK4/6抑制剂逆转膀胱神经内分泌癌耐药

谱系可塑性（Lineage plasticity）是驱动实体瘤表型转换、免疫逃逸与治疗耐药的关键机制。在膀胱癌中，这种可塑性集中表现为尿路上皮癌向神经内分泌癌（NEBC）的跨谱系转分化，进而赋予了肿瘤极度的恶性潜能。在膀胱癌精准治疗领域，长期以来研究多聚焦于终末期神经内分泌分化的静态特征（如TP53和RB1缺失），认为免疫抑制和细胞周期失调是肿瘤完全转化后的终末表型，而对介导这一转化的中间过渡态细胞及其主动重塑微环境的机制知之甚少，导致临床上依赖的含铂化疗及免疫治疗频频面临耐药的困境。

近日，中山大学陈旭团队与昆明医科大学王海峰团队在Cell Reports Medicine发表题为Targeting TPX2-dependent lineage plasticity by CDK4/6 inhibition reverses therapy resistance in neuroendocrine bladder carcinoma的研究论文。该研究通过深度整合大规模单细胞及大队列转录组数据，揭示了膀胱癌谱系可塑性演进中全新的“早期重塑”致癌模式：即发现了一种以TPX2高表达为特征的中间过渡态细胞群，它们在未获取典型神经内分泌标志物之前，却已展现出极高的谱系可塑性与异常的细胞周期进展，并能够主动占据抑制性生态位，诱导 CD8+ T 细胞发生耗竭。这一发现不仅揭示了耐药与免疫逃逸的早期根源，更为全新治疗策略的提出提供了坚实的理论依据：在临床前模型中，“CDK4/6抑制剂联合免疫检查点阻断”展现出强效的抗肿瘤协同作用，为破解高塑性膀胱癌及 NEBC 患者的耐药困境指明了方向。

肿瘤的跨谱系转分化一直是导致临床耐药的棘手难题。为了彻底解析尿路上皮癌向神经内分泌膀胱癌（NEBC）演变的底层机制，研究团队整合了海量的大队列膀胱癌 Bulk 转录组测序数据与超 26 万个单细胞转录组数据（含 64,756 个自建数据及 201,720 个公共数据），构建了高分辨率的膀胱癌分子特征图谱。随后，这些分子层面的核心发现，在涵盖 200 余例样本的多中心临床组织切片中，通过多重免疫荧光技术得到了精准的空间验证。借此，该工作系统地描绘了肿瘤在跨谱系转变过程中的动态演化轨迹及其免疫微环境的重塑规律。

沿着这条演化轨迹，研究人员发现了一群 TPX2 高表达为特征的高塑性中间态细胞亚群。值得注意的是，在尚未获得经典神经内分泌表型标志物的前期阶段，该亚群已展现出关键的致病效应：一方面，其通过打破 G1/S 期细胞周期检查点稳态以驱动异常增殖。另一方面，该亚群通过复杂的空间互作网络在局部构建免疫抑制性生态位，诱导肿瘤浸润 CD8+ T 细胞向功能耗竭表型演进。这种发生于谱系转化早期的主动性免疫微环境重塑，与患者的不良临床预后密切相关。

基于对这一过渡态细胞致病机制的精准破译，研究团队提出并验证了全新的临床转化方案。借助患者来源类器官（PDO）及人源肿瘤异种移植（PDX）模型，研究在临床前治疗水平证实：CDK4/6 抑制剂（Palbociclib）与免疫检查点阻断（αPD-1）的联合使用，不仅能清除这群高塑性过渡态细胞，对已完全转化的终末期的 NEBC 细胞同样展现出强效的抗肿瘤作用。该研究不仅在多维尺度上清晰界定了膀胱癌谱系重编程的半途状态，突破了“免疫抑制仅是分化终末期被动产物”的认知局限，证明了免疫逃逸在转分化极早期即被主动触发，更为 NEBC 及 TPX2 高表达患者开辟了极具潜力的联合干预新路径。

中山大学孙逸仙纪念医院陈旭研究员、张强副研究员，昆明医科大学第二附属医院王海峰教授为本文的共同通讯作者，中山大学孙逸仙纪念医院博士生陈泽华、助理研究员彭圣萌、硕士生林释智和昆明医科大学第二附属医院付什副教授为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00129-1

制版人：十一

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