《食品科学》：陕西理工大学燕飞副教授、曲东副教授：酒精相关性肝病的发病机制及其营养干预研究进展

随着社会经济的发展，饮酒人群不断增加，酒精滥用、酒精依赖和酒精中毒已成为全球日益突出的公共卫生问题。酒精消费量的持续增长，导致相关疾病负担和死亡率大幅攀升。世界卫生组织（WHO）报告指出，全球约有7 500万 人受酒精相关疾病影响，每年约300万 人因此死亡，占所有死亡人数的5.3%。酒精相关性肝病（ALD）是由长期大量饮酒引起的肝脏疾病，它涵盖酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等病理阶段。Manthey等研究显示，1990—2017年，全球成人人均酒精年消费量从5.9 L增加到6.5 L，预计到2030年将达到7.6 L，预示ALD患者人数会进一步增加。此外，WHO数据显示，欧洲的人均酒精消费量呈下降趋势，从2005年的12.3 L降至2016年的9.8 L。相比之下，中国同期的人均酒精消费量从4.1 L迅速增至7.2 L，增幅高达75%。另一方面，中国ALD的患病率已达4.5%，与美国的6.2%及欧洲国家6%的水平相当，并显著高于日本（1.56%～2.34%）。这表明中国正面临较为严重的ALD疾病负担。因此，积极推进ALD的预防与早期干预，对减轻医疗系统压力及提升整体公众健康水平具有重要意义。

ALD的发病机制复杂，涉及氧化应激、免疫稳态失衡、程序性细胞死亡、线粒体功能障碍、内质网应激（ERS）以及肠-肝轴稳态失调等。这一复杂性致使ALD的干预和治疗面临显著挑战。ALD的治疗方法主要包括戒酒、营养干预、药物治疗和肝移植。戒酒是治疗ALD的基础，但长期饮酒者往往存在酒精依赖，戒酒依从性较差。药物治疗方面，糖皮质激素和抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸）常被用于缓解酒精性肝炎（AH）的炎症反应和氧化损伤，但其疗效有限且副作用明显。例如，糖皮质激素可能增加感染风险，抗氧化剂在临床实践中的效果尚未得到充分验证。此外，针对肝纤维化和肝硬化的特异性药物目前仍处于研发阶段，尚未取得显著突破。因此，现有治疗策略存在疗效有限、副作用明显等局限性。在ALD的营养干预方面，《酒精性肝病防治指南》强调，ALD患者需在戒酒的基础上接受全面营养支持，推荐采用高蛋白、低脂饮食，并补充维生素和微量元素。酒精性肝硬化患者应重点补充蛋白质与提高热量的摄入；对于重症AH患者，建议每日夜间加餐（约700 kcal/d），以预防肌肉萎缩并增加骨骼肌容量。此外，膳食多酚、多糖、生物活性肽（BPs）和ω-3多不饱和脂肪酸等在ALD动物模型中显示出良好的干预潜力。这些活性成分可通过抑制氧化应激、减轻炎症反应、调节肠道菌群、修复肠屏障功能以及改善程序性细胞死亡等多种机制，延缓ALD的疾病进展。

基于此，陕西理工大学生物科学与工程学院的付佳音、燕飞*、曲东*等系统综述ALD的发病机制及其关键营养干预物质的作用靶点，旨在为营养干预ALD提供理论支撑与临床转化依据。

01

乙醇代谢

乙醇摄入人体后，只有少量被口腔和食道吸收，大部分在胃（22%）和肠道（75%）中吸收，未被吸收的乙醇由粪便排出。吸收后的乙醇主要经血液循环运送至肝脏代谢（图1），肝脏通过3 种酶促途径氧化代谢乙醇，包括乙醇脱氢酶（ADH）、微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化氢酶（CAT）。该代谢过程会导致活性氧（ROS）水平升高以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）比值降低。其中，ADH（ADH1A、ADH1B、ADH1C、ADH4）在乙醇代谢中起主导作用。ADH首先将乙醇氧化成毒性物质乙醛，然后被乙醛脱氢酶（ALDH）进一步氧化为乙酸盐。人类ALDH有19 种，其中ALDH1A1、ALDH1B1和ALDH2与乙醛代谢最相关。MEOS中细胞色素P450 2E1酶（CYP2E1）催化乙醇的效率比ADH慢，但与乙醇的结合能力却高出ADH 10 倍。CYP2E1代谢乙醇的过程可激活分子氧并消耗还原型辅酶II（NADPH），产生大量ROS。而CAT虽然也可以代谢乙醇，但肝脏中的CAT在乙醇代谢过程中并不显著。此外，乙醇还可以通过非氧化途径进行代谢。少量乙醇通过不同的酶与各种内源性代谢物非氧化偶联进行代谢。例如，乙醇与脂肪酸（FA）酯化生成脂肪酸乙酯（FAEE）；磷脂酰胆碱（PC）中的胆碱可以被乙醇取代，产生磷脂酰乙醇胺（PEth），这是一项高度敏感的血液测试乙醇摄入量指标。此外，乙醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合会分别产生乙基葡萄糖醛酸苷（EtG）和硫酸乙酯（EtS）。

02

ALD的发病机制

2.1 氧化应激

氧化应激是ALD发生发展的重要因素之一。乙醇代谢会产生ROS，包括超氧阴离子自由基、过氧化氢和羟自由基等。ROS大量积累会导致氧化还原平衡破坏，引起氧化应激损伤和脂质过氧化障碍等。ROS可以与DNA、蛋白质和脂质相互作用，导致细胞功能和代谢功能紊乱。ROS还会改变谷胱甘肽（GSH）转运蛋白的功能，引起线粒体GSH减少和氧化磷酸化酶失活，导致线粒体形状不规则，线粒体蛋白质合成减少，以及抑制ATP的产生。此外，ROS会消耗超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、CAT、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶，促进丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等脂质过氧化产物的产生。MDA和4-HNE可与DNA碱基反应形成DNA加合物，形成向外的DNA环，这些相互作用会促进细胞凋亡和细胞坏死，导致ALD的发生发展。另一方面，乙醛可与GSH结合，抑制过氧化氢的清除能力，从而加剧氧化应激和脂质过氧化。乙醛能够直接激活固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的转录活性，从而促进脂肪酸的合成，导致肝细胞内脂肪酸的积累。此外，乙醛还能使过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）失活，导致脂肪酸氧化过程受到抑制，进一步加剧了肝脏脂质沉积。

2.2 免疫反应

乙醇会诱导许多炎症细胞因子和趋化因子的产生。临床研究表明，ALD患者肝脏和血液中的白细胞介素（IL）-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）水平显著升高。乙醇代谢产生的ROS也会导致IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，这些细胞因子可激活自然杀伤T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞产生免疫反应。库普佛细胞（KCs）释放的ROS也会导致Toll样蛋白受体4（TLR4）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）轴激活，产生TNF-α、IL-6、IL-18等炎症细胞因子，从而引起肝脏炎症。乙醇介导的氧化应激可导致肝细胞损伤和死亡，并释放多种炎症介质，如细胞因子、趋化因子和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些介质能够激活免疫反应，引发肝脏炎症。DAMPs可被TLR和NOD样受体（NLRs）识别，激活先天免疫相关的炎症通路，同时增强细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达。

2.3 线粒体损伤

线粒体是细胞内细胞器，它除了可以产生ATP之外，还参与许多重要的生理功能，包括新陈代谢调节、细胞死亡、细胞钙稳态、氧化还原和细胞信号传导等。遗传氧化代谢产物乙醛能够与线粒体中的蛋白质和DNA形成加合物，从而导致线粒体功能障碍。研究表明，线粒体功能障碍会释放细胞色素c（Cyt c）和线粒体DNA（mtDNA）等凋亡因子诱发细胞凋亡和炎症反应，从而加剧ALD的发生发展。另一方面，乙醇代谢产生的ROS会攻击线粒体细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，产生MDA和4-HNE等脂质过氧化产物。这些产物的积累会导致线粒体膜的流动性和通透性发生改变，进而破坏线粒体膜结构的完整性。线粒体膜结构的破坏会干扰电子传递链的功能和抑制氧化磷酸化过程，导致ATP的合成量减少。过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子α（PGC-1α）是线粒体能量代谢的关键调节因子，能够促进线粒体的生成和功能，提高细胞的抗氧化能力。研究表明，乙醇会抑制PGC-1α基因和蛋白的表达，从而下调SOD、CAT和GSH-Px等ROS清除酶的表达，增强线粒体氧化应激。Luo Qihan等研究证明，促进PGC-1α和去乙酰化酶Sirtuin 3的表达可减轻乙醇诱导的小鼠肝损伤。另有研究发现，乙醇非氧化代谢产物也可对线粒体膜造成损害。例如FAEEs会破坏线粒体膜的稳定性，破坏呼吸链中的电子流动并抑制氧化磷酸化，造成线粒体功能障碍。

2.4 ERS

内质网是从核膜延伸而来的膜成分的结构，也是蛋白质折叠的枢纽。在肝脏中，乙醇引起的氧化应激会阻碍蛋白质的折叠和修饰，从而导致ERS。ERS会进一步激活未折叠蛋白反应（UPR），UPR的激活主要取决于3 种途径：肌醇需求酶1（IRE1）、激活转录因子6（ATF6）和蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）。UPR的激活可通过减少蛋白质翻译、增加蛋白质折叠酶的表达和促进蛋白质降解缓解ER应激。然而，长期饮酒会加剧ERS，持续的ERS会降低UPR的适应能力，从而导致细胞凋亡。在严重的ERS下，UPR的激活可促进脂肪生成、减少脂肪酸氧化以及干扰脂蛋白和低密度脂蛋白的分泌从而促进脂肪肝的发生发展。研究表明，UPR的激活是ALD的特征之一，这与乙醇代谢产生的ROS和乙醇引起的线粒体损伤有关。此外，乙醇引起的ERS可增加干扰素调节因子3（IRF3）的表达，从而促进与B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（BAX）的相互作用，导致肝细胞凋亡并加剧ALD。综上所述，乙醇能导致持续的ERS，引起适应不良的UPR激活，从而促进ALD的发展。因此，抑制UPR的激活可能是治疗ALD的新途径。

2.5 细胞凋亡

外源性凋亡通路通常由死亡受体（DR）的配体激活，包括TNF、Fas配体（FASL）和TNF相关凋亡诱导配体。内源性凋亡则由Bcl-2家族成员调控，可介导线粒体外膜通透化、Cyt c的释放和天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（Caspase）激活。Francis等研究表明，乙醇可通过微小RNA-21（miR-21）诱导FASL和DR5的表达，从而激活外源性凋亡通路，加剧ALD的发展。近期研究发现，视黄酸诱导基因I（RIG-I）可激活IRF3介导的凋亡通路，即RLR诱导的IRF3介导的细胞凋亡途径（RIPA）。在RIPA中，IRF3经线性泛素链组装复合物介导发生线性泛素化而被激活，随后与BAX相互作用，最终引发细胞凋亡。Petrasek等研究证实，IRF3的激活会加重乙醇诱导的肝细胞凋亡，并引发继发性炎症反应，从而加速ALD的进程。此外，肝脏单核细胞/巨噬细胞的凋亡在调节肝脏稳态中也发挥着重要作用。Wan Jinhong等研究揭示，M2型KCs释放的IL-10能够促使M1型KCs发生凋亡，进而减轻乙醇引起的炎症反应和肝细胞损伤。综上所述，针对凋亡DR途径进行干预有望成为预防乙醇诱导肝损伤的一种潜在策略。

2.6 坏死性凋亡

坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡过程，可由受体相互作用蛋白激酶（RIPK）1、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）进行调控。RIPK1磷酸化可导致RIPK3激活，进而使MLKL的结构改变，导致细胞膜完整性遭到破坏和细胞内K+外流，最终导致坏死性细胞凋亡。研究表明，在长期饲喂乙醇的小鼠肝脏以及ALD患者的肝活检样本中，RIPK3的表达水平显著增加。抑制RIPK1可以减少乙醇诱导的炎症基因表达和中性粒细胞募集。Zhou Yin等证实，活性保肝成分四甲基吡嗪可抑制乙醇引起的RIPK1/RIPK3激活和MLKL磷酸化，并通过减轻坏死性凋亡发挥抗ALD的作用。MLKL不仅参与坏死性凋亡的调控，还与细胞功能的调控密切相关。Wu Xiaoqin等通过骨髓移植实验发现，MLKL缺失可通过影响肝免疫细胞稳态和巨噬细胞吞噬能力预防乙醇诱导的肝脂肪变性和炎症。MLKL介导的坏死性凋亡与肝纤维化也密切相关。研究表明，MLKL缺失可减少肝细胞坏死性凋亡和抑制肝星状细胞的活化，从而阻碍肝纤维化的进展。Zhang Bichen等研究发现，O-乙酰氨基葡萄糖转移酶可通过抑制RIPK3和MLKL的表达缓解乙醇引起的肝细胞坏死性凋亡及肝纤维化程度。以上研究结果表明，靶向RIPK1-RIPK3-MLKL轴抑制坏死性凋亡可能成为未来治疗ALD的有效途径。

2.7 细胞焦亡

细胞焦亡是一种由焦孔素（GSDM）介导的炎症性细胞死亡形式，其主要特征为细胞肿胀和渗透性裂解，可导致细胞膜发生破裂并释放出细胞内容物。在细胞焦亡的经典途径中，细胞内的模式识别受体能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和DAMPs，从而激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3），并使其与前体半胱天冬酶1（pro-caspase-1）和凋亡相关斑点样蛋白结合，形成炎性小体。这一过程会导致Caspase-1被激活，进一步裂解Gasdermin D引发细胞膜穿孔，促使IL-18和IL-1β释放，最终导致细胞焦亡。而在非经典通路中，内毒素脂多糖（LPS）通过激活caspase-4/5/11并裂解气体素D诱发细胞焦亡。在ALD动物模型中，来自肠道的LPS、肽聚糖和受损肝细胞的尿酸、ATP都能诱导炎症级联反应并参与炎性小体介导的细胞焦亡。Kai Jun等研究表明，千层纸素A可促进PGC-1α/线粒体融合蛋白2信号传导，降低ROS积累，抑制NLRP3炎性小体的激活和阻断经典的Caspase-1依赖性细胞焦亡途径，从而缓解乙醇诱导的肝细胞损伤。另一项研究表明，来自肝脏巨噬细胞的嘌呤可以通过嘌呤能受体P2X7调节NLRP3炎性小体的激活，对干预ALD的进展具有积极的影响，可成为未来ALD治疗的新靶点。

2.8 自噬

细胞自噬是真核细胞利用溶酶体等细胞器降解受损、衰老的细胞器，以及蛋白质等物质的过程。它在维持细胞和生物体稳态平衡方面发挥着至关重要的作用。体内和体外实验表明，急性乙醇摄入可刺激肝细胞自噬，这一结果与CYP2E1通路的激活和ROS的产生相关。此外，急性乙醇摄入可通过磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的蛋白激酶1（PINK1）/帕金蛋白（Parkin）/微管相关蛋白轻链3（LC3）通路触发肝细胞中的2型线粒体自噬。在ALD患者中，肝细胞可以通过自噬选择性地清除乙醇代谢产生的ROS，以及脂质过氧化产物和受损的线粒体，从而减少肝细胞损伤。因此，急性乙醇摄入会诱导肝细胞发生保护性自噬，从而防止氧化应激和脂肪变性。然而，长期饮酒会逐渐抑制自噬进程。例如，长期饮酒可抑制转录因子EB表达，同时增加哺乳动物雷帕霉素（mTOR）的活性，从而抑制自噬。此外，长期饮酒可抑制泛醇-细胞色素c还原酶核心蛋白II通路，并通过下调单磷酸腺苷激活的蛋白激酶基因的表达抑制线粒体自噬活性。Kim等研究发现，乙醇会激活肝脏芳香烃受体（AHR），并通过蛋白磷酸酶2调节亚基Bbeita促进AMP活化蛋白激酶α亚基（AMPKα）磷酸化，从而抑制自噬和引起线粒体功能障碍。Babuta等研究表明，乙醇摄入可上调miR-155水平，进而降低肝脏溶酶体相关膜蛋白1和2的表达，致使溶酶体的自噬功能受损以及自噬通量降低。此外，乙醇还通过抑制自噬加速肝细胞衰老。Lu Chunfeng等研究表明，在乙醇诱导的小鼠模型中，锌指蛋白281（，ZNF281）的表达显著上调。ZNF281能够抑制己糖激酶2（HK2）的表达，并通过HK2-PINK1/Parkin通路减少线粒体自噬，从而促进肝细胞衰老。因此，长期饮酒会阻碍肝细胞的自噬过程，加剧ALD的发生发展。

2.9 补体

补体系统是人体免疫防御的关键组成部分，在抗微生物感染、伤口愈合及清除炎症损伤产物中发挥至关重要的作用。补体激活可分为3 个途径：经典途径（CP）、替代途径（AP）和凝集素途径（LP）。CP可由抗原-抗体复合物结合C1（含C1q、C1r、C1s）激活。LP虽然在功能上与CP相似，但其激活方式不同。LP通过凝集素或纤胶凝蛋白识别病原体表面碳水化合物配体而激活。AP由血浆C3自发低水平水解启动，涉及B因子、D因子和备解素。3 条途径最终汇合于末端途径，形成C3和C5转化酶，最终形成膜攻击复合物。研究发现，补体与ALD的发生发展密切相关。乙醇可激活肝脏凋亡细胞上的补体第一成分q亚基（C1q），而C1q蛋白表达增加与脂肪变性相关，可促进小鼠肝脏脂肪变性。ALD动物模型研究表明，缺乏C3或C5的小鼠能抵抗乙醇诱导的肝损伤，而缺乏补体调节因子CD55的小鼠会加剧肝损伤。Zhong Fudi等研究表明，补体受体2通过抑制C3激活可显著减轻乙醇引起的小鼠炎症和肝脂肪变性。相反，AP通过增强因子D（CFD）活性保护小鼠免受乙醇诱导的炎症和肝损伤。这些结果表明，虽然CP激活可能加剧酒精性肝损伤，但特定途径的激活对缓解ALD具有积极作用。临床研究显示，ALD患者血浆C3a水平与其脂肪肝和肝细胞损伤相关。此外，中重度AH患者血浆中的C4b、C4d、CFD、CFI、C5和可溶性膜攻击复合物（sC5b9）等补体成分可有效区分健康对照与AH患者；其中，CFI和sC5b9水平与AH患者90 d死亡率呈负相关。综上所述，补体系统在ALD中的作用复杂，其具体机制仍需深入探究。现有数据提示补体成分具有作为AH患者诊断和预后指标的潜力。

2.10 铁死亡

铁对生物的生长发育具有重要作用（图2），可参与DNA生物合成、氧气运输和细胞能量产生。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，该过程是由铁离子通过芬顿反应产生ROS，并诱导脂质过氧化引起的。过量饮酒可诱导氧化应激，促进促红细胞生成素生成，进而抑制铁调素表达。同时，乙醇上调转铁蛋白受体（TfR）表达，促进肝细胞对铁的吸收，导致肝脏铁过载。这一过程进一步加剧氧化应激，造成肝细胞内ROS过度积累，导致GPX4失活，最终引发脂质过氧化和细胞死亡。鉴于ROS与脂质过氧化在铁死亡中的核心作用，寻找能够同时抑制脂质代谢紊乱和铁依赖性细胞死亡的靶点是干预ALD发生发展的有效途径。Liu Jingjing等研究发现，乙醇会抑制共济蛋白表达，导致小鼠和肝母细胞瘤细胞系HepG2细胞出现脂质过氧化和铁死亡。恢复该蛋白表达则能降低细胞对铁死亡的易感性，从而减轻了乙醇诱导的肝损伤。研究表明，晚期糖基化终产物受体（RAGE）在ALD的发展中也起着关键作用，抑制RAGE的表达可缓解乙醇诱导的肝脏氧化应激和炎症，以及改善肝脏铁代谢。此外，miR-214在ALD中作为铁死亡的新型调节因子，可通过转录激活铁死亡驱动基因促进ALD的进展。在ALD的进展过程中，铁死亡还可通过肠-肝轴和肝脏-脂肪轴发挥作用。Zhou Zhou等研究表明，磷脂酸磷酸水解酶1过表达会加剧乙醇诱导的脂肪变性和肝轻度纤维化。这种损伤与肝铁过载、脂质过氧化相关，并且是由GPX4非依赖性机制介导的。肠道沉寂信息调节因子1（SIRT1）同样是乙醇诱导肝脏铁代谢紊乱和铁死亡所必需的。该通路由脂质运载蛋白2（LCN2）/血清淀粉样蛋白A1（SAA1）轴进行调控，最终通过GPX4非依赖性机制加剧ALD。综上所述，铁死亡通过在肝脏与脂肪组织、肠道等器官间相互作用，从而抑制肝脏铁死亡信号通路对干预ALD的进展。

2.11 肠-肝轴介导的ALD

肠-肝轴是指肠道及其微生物群与肝脏之间的双向关系。这种关系通过门静脉建立，肠源性产物可运送到肝脏，同时肝脏也通过胆汁和抗体反馈到肠道。因此，肠-肝轴在ALD的发病机制中具有重要作用。肠道微生物群由肠道细菌、真菌和病毒组成。其中肠道细菌主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门组成，且厚壁菌门和拟杆菌门占肠道细菌的90%左右。在门水平上，ALD患者的疣微菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门相对丰度增加，而拟杆菌门相对丰度降低。其中，变形菌门已被确定为反映疾病进展的重要特征微生物之一。拟杆菌门则可参与人体结肠中的多种代谢过程，包括促进膳食纤维消化、含氮化合物的利用，以及胆汁酸和类固醇的生物转化。在属水平上，普雷沃菌属、肠球菌属、拟杆菌属、链球菌属、葡萄球菌属和埃希-志贺菌属的相对丰度增加，而瘤胃球菌属、双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼氏菌属、乳酸杆菌属、颤螺菌属和肽球菌属的相对丰度降低。长期饮酒可引发肠源性炎症，抑制紧密连接蛋白的表达，进而破坏肠道屏障，导致肠道通透性增加。受损的肠道屏障会使肠道来源的PAMPs（LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖）易位到肝脏。其中，LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，乙醇会导致肠道菌群紊乱，增加LPS的水平。LPS可与肝脏巨噬细胞膜上的TLR4结合，并通过TLR4/髓样分化蛋白（MyD88）/NF-κB信号通路产生TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子，加剧肝脏炎症。此外，乙醇引起的肠道细菌紊乱还通过影响其代谢物的变化促进ALD的发展，如胆汁酸、色氨酸和短链脂肪酸（SCFAs）等。初级胆汁酸由肝脏合成后分泌至胆管，部分经重吸收返回门静脉并循环利用，剩余部分则在肠道微生物群作用下转化为次级胆汁酸。研究表明，酒精性肝硬化患者的血清脱氧胆酸（DCA）水平升高。此外，ALD导致的DCA水平增加可诱导M1巨噬细胞极化，并通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2亚型（M2-mAchR）/TLR2通路促使炎性细胞因子产生增加，进而推动肠道与肝脏的炎症进程。

吲哚-3-乙酸（IAA）是肠道细菌代谢色氨酸产生的重要代谢产物，乙醇引起肠道菌群失调，导致ALD患者体内IAA水平降低。IAA具有激活芳烃受体并调节IL-22表达的能力，这与再生胰岛衍生蛋白3γ（Reg3g）表达密切相关。Reg3g能为肠道提供防御屏障，抵御肠道病原体入侵，同时维持肠道生态系统的稳定。Reg3g缺乏会加剧肠道细菌过度生长及细菌易位，从而加速酒精性脂肪肝向AH的病理转变。

SCFAs主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成，由肠道细菌代谢膳食纤维产生。SCFAs可促进肠道紧密连接蛋白表达与抗菌肽分泌，增强肠道屏障功能，抵御肠道病原体入侵。此外，SCFAs还通过抑制G蛋白偶联受体109A（GPR109A）激活NF-κB发挥抗炎特性，从而保护肠道免受炎症损伤。因此，ALD中SCFAs的减少也可能促进肠道通透性和炎症反应，进一步加剧ALD的进展。除了上述代谢产物外，肠道细菌还会产生细菌外毒素，如粪肠球菌产生的溶细胞素可加剧ALD。临床结果表明，溶细胞素与AH的严重程度和死亡率密切相关。

与肠道细菌相比，真菌菌群在肠道微生物中占比较低，只占肠道微生物总数的0.1%左右。研究表明，乙醇会减少肠道中真菌的多样性，增加有害真菌念珠菌属的丰度，降低有益真菌附球菌属、半乳糖菌属和德巴利酵母菌属丰度。β-葡聚糖作为肠道真菌的重要产物，能够激活肝脏KCs上的c型凝集素结构域家族7成员A（CLEC7A），促进IL-1β分泌，导致肝损伤。此外，真菌衍生的代谢物也被证明与ALD的进展密切相关。其中，念珠菌溶血素作为白色念珠菌分泌的毒性肽类物质，可直接诱导肝细胞凋亡，从而加速ALD的病程发展。进一步研究表明，该溶血素的活性水平与AH患者的疾病严重程度及临床死亡率相关。另一方面，白色念珠菌还通过激活特异性辅助性T细胞17（Th17）分泌IL-17，进而激活KCs上的白细胞介素-17受体A亚基（IL-17RA）信号通路，从而推动ALD的进展。

2020年，科学家首次系统地描述了AH患者的肠道病毒组特征，表现为埃希菌属、肠杆菌属和肠球菌噬菌体，以及细小病毒科和疱疹病毒科的丰度显著增加。其中葡萄球菌噬菌体和疱疹病毒科相对丰度的增加与ALD的严重程度和死亡率相关。此外，Yurlov等研究表明，ALD患者的粪便样本中疱疹病毒6和疱疹病毒8的水平较高，这类病毒可归类为EB病毒。EB病毒可引起肝脏炎症，但其发病机制尚不明确。Duan Yi等发现噬菌体可靶向消除粪肠球菌，从而降低溶细胞素的水平，降低AH患者的死亡率。此外，肠道病毒组可以直接与宿主免疫系统相互作用。抗原呈递细胞中的RIG-1可识别共生病毒，从而促进IL-15的产生，抑制肠道炎症和维持肠上皮内淋巴细胞的稳态

综上所述，在ALD患者和动物模型中，肠道微生物群的多样性和组成发生了显着变化。包括肠道细菌、真菌和病毒，它们通过多种途径促进ALD的发展（图3）。肠道细菌通过破坏肠道屏障、改变肠道细菌代谢产物水平（胆汁酸、IAA、SCFAs）以及增加LPS、念珠菌溶素、溶细胞素和有害病毒的水平从而加剧ALD中的肝脏炎症。但靶向噬菌体减轻AH患者的疾病程度也为精确编辑肠道菌群预防ALD提供了新的思路和科学依据。

03

ALD的营养干预

3.1 宏量营养素与ALD

研究表明，严重AH及肝硬化患者普遍存在营养不良，其严重程度与疾病进展及相关并发症密切相关，如静脉曲张出血、腹水、感染、肝性脑病和肝肾综合征等。其中，蛋白质-能量营养不良可发生于ALD的各个阶段。在能量摄入方面，ALD患者的总热量应超过30 kcal/（kg·d）。蛋白质推荐摄入量约为1.0～1.5 g/（kg·d），具体需根据疾病阶段进行调整。如酒精性脂肪肝患者建议每日摄入20～30 kcal/kg热量及1.0～1.5 g/kg蛋白质；重度AH患者建议每日摄入35～40 kcal/kg热量及1.2～1.5 g/kg蛋白质；肝硬化患者则建议每日摄入25～35 kcal/kg热量及1.0～1.5 g/kg蛋白质。此外，碳水化合物摄入应占总热量的50%～60%，并建议优先选择复合碳水化合物，以利于消化和吸收。脂肪摄入量应占总热量的30%～35%，推荐选用富含不饱和脂肪酸和必需脂肪酸的脂类来源。例如中链甘油三酯油，其不仅能提供热量，还具有代谢迅速、促进营养吸收及益脑功能等特点。在营养支持方式上，应首选自主进食。若口服摄入不足或存在困难时，则依次考虑肠内营养与肠外营养支持。

3.2 维生素、微量元素与ALD

酒精性脂肪肝、酒精性肝炎以及肝硬化的发展进程与长期缺乏维生素和微量元素有着密不可分的联系。因此，科学合理地补充相应的维生素和微量元素对干预和治疗ALD具有积极影响（图4）。研究表明，补充VC可有效改善乙醇喂养的VC缺乏小鼠肝脂肪变性，其作用与抑制中性粒细胞浸润密切相关。进一步研究发现，该保护效应的机制主要源于VC对肠道黏液屏障的保护作用，进而减轻LPS介导的肝脏炎症反应。此外，嗜酸乳杆菌与VC联用可恢复ALD小鼠的肠道菌群平衡及结肠T调节细胞介导的免疫稳态，增加肠上皮紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-2）的表达和黏液分泌，增强肠道屏障功能，从而阻止LPS向循环系统的易位，缓解ALD小鼠肝脏炎症。VE在酒精性肝硬化患者中往往表现出较低水平。鉴于氧化应激在乙醇诱导的肝病发病机制中发挥核心作用，补充VE可恢复氧化还原平衡，减少肝细胞凋亡，并减轻氧化应激损伤。Shi Yingying等研究表明，VE纳米乳可特异性抑制CYP2E1的表达，减少ROS的生成，从而减轻肝细胞氧化应激，缓解ALD小鼠的肝脏损伤。ALD患者常伴有VD缺乏，而VD缺乏可进一步加重慢性酒精性肝损伤过程中的肝脏氧化应激与炎症反应[。Zhang Hong等证实了VD可上调ALDH2的表达，促进乙醇代谢。同时，ALDH2通过细胞外调节蛋白激酶/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（ERK/MEK）信号通路进一步促进核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）转录，增强抗氧化能力。该研究揭示了VD在ALD中新的保护机制，为ALD的营养疗法提供了新依据。叶酸在促进DNA、蛋白质的合成，以及细胞增殖中具有积极的作用。研究表明，叶酸通过清除ROS并降低同型半胱氨酸的水平，抑制乙醇诱导的肝脏线粒体自噬，以及通过改变Foxp3甲基化模式缓解乙醇诱导的Th17/调节性T细胞失衡。

Zn缺乏在慢性肝病患者中较为常见。而Zn缺乏可引发多种代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、肝脏脂质沉积和铁过载。研究表明，Zn缺乏对潘氏细胞产生的抗菌肽α-防御素功能具有抑制作用，这促进了PAMPs的易位，从而加剧AH小鼠的肝脏炎症。此外，在ALD小鼠模型中，Zn-GSH复合物可减少肝脏脂肪变性和保持肠道完整性，调节肠道锌转运蛋白的表达，恢复乙醇引起的Zn稳态失衡。另一项研究表明，镁的降低与酗酒者的炎症反应和早期肝损伤有关，并且低镁与男性患者的C反应蛋白水平升高相关，而女性患者与ω-6∶ω-3多不饱和脂肪酸的比率升高相关。增加镁的摄入量也会降低患肝癌的风险。Se在调节氧化应激和保护肝功能方面具有较强的有益作用。Li Yiqing等研究表明，富Se豆蔻肽、富Se大豆肽和亚硒酸钠均对乙醇诱导的肝损伤具有保护作用，但富硒肽的效果优于亚硒酸钠。其保护机制涉及调节肠道菌群稳态、提高SCFAs的水平和降低肝脏氧化应激。因此，富含硒的肽类，特别是以硒代胱氨酸为主要硒形态肽，在作为预防ALD的新型功能性食品成分方面具有一定的潜力。

3.3 生物活性成分与ALD

研究表明，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不饱和脂肪酸对ALD具有一定的干预作用，其干预机制如图5所示。

3.3.1 膳食多酚

多酚是一类广泛存在于植物中的酚类次生代谢产物。它具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、抗癌、调节肠道菌群、抗衰老以及抑制心血管疾病等。膳食多酚的常见来源是蔬菜、水果、茶叶、浆果和谷物。多酚可通过促进肝脏中乙醇的氧化代谢，提高肝脏清除自由基的能力，以及调节肠道菌群缓解ALD。Xiao Juan等的研究发现，经水稻多酚提取物干预后，ALD模型小鼠的肠道紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）以及Reg3g的表达增加，血清LPS水平降低，有效缓解乙醇引起的肝脏炎症反应。此外，浆果多酚提取物紫檀芪能够通过抑制SREBP1及其靶基因的表达，并上调PPARα表达，改善急性乙醇诱导的肝脂肪变性；同时，通过抑制NLRP3活化、炎症因子分泌以及巨噬细胞募集，有效缓解肝脏炎症。以上结果表明，补充膳食多酚对减轻ALD患者的疾病严重程度具有积极的作用，可作为ALD辅助治疗策略之一。

3.3.2 多糖

多糖广泛存在于植物、微生物、藻类和动物中，具有保肝、抗肿瘤、抗炎和抗氧化等作用。自由基清除是多糖发挥保护作用的关键机制之一。多糖可通过减轻氧化应激对内源性抗氧化剂的消耗，进而抑制脂质过氧化、酶变性及核酸氧化损伤，从而保护细胞膜结构及细胞器的完整性。因此，多糖可以用作膳食补充剂，通过发挥抗炎和抗氧化作用预防或治疗酒精性肝病。例如，茯苓多糖通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻肝脏炎症，下调CYP2E1/ROS/MAPK信号通路，改善肝细胞凋亡，以及保护肠道屏障和抑制LPS易位干预小鼠ALD的发生发展。Chi Yanyu等研究表明，五味子多糖可激活AHR，增加吲哚衍生物（色氨酸、IAA、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-乙醛）的含量，改善肠道屏障功能，并通过抑制肝脏炎症、氧化应激和脂质积累缓解小鼠的ALD。近期研究表明，鸡腿菇多糖展现出改善肝脏代谢功能及减轻小鼠酒精性肝损伤的作用。其肝脏保护效应主要源于对关键代谢通路（包括氨基酸代谢、嘌呤代谢、脂质代谢、花生四烯酸代谢和亚油酸代谢）的调节作用，并协同改善肠道菌群失衡状态。因此，多糖有望成为减缓ALD的有效补充剂。

3.3.3 BPs

BPs是由蛋白质中的25 种天然氨基酸通过不同组成与序列排列构成的肽类总称。BPs的生理活性与功能特性主要由其氨基酸组成和特定序列所决定。它们具有多种生理调节功能，如免疫调节、抗菌、抗癌和降血脂等作用。此外，BPs还具有易消化吸收、安全性高等特点，是当前功能食品研究领域备受关注的重要功能因子。研究表明，BPs对ALD也具有干预效果。Tian Yue等研究发现，水稻蛋白肽通过下调PPARγ信号通路、抑制脂肪酸生物合成关键基因（FASN、ACC1、ACSL1、ACSL3）的表达、增加有益菌普雷沃菌属和异枝菌属的相对丰度，以及提高SCFAs水平等多重机制，缓解肠道菌群失调，进而抑制ALD小鼠模型的肝脏脂肪变性。另外，牡蛎肽可促进Nrf2及其下游靶基因血红素加氧酶1和NADPH醌氧化还原酶1的mRNA表达，增强SOD和GSH的活性，以及下调NF-κB、TNF-α和IL-6的mRNA表达。这种协同作用通过增强抗氧化能力和抑制炎症反应，从而对ALD小鼠发挥保护作用。这些动物实验研究表明，BPs有望成为干预和治疗ALD的有效营养补充策略。基于此，后续有必要开展临床试验，深入探究其对人体的作用效果与机制，评估其临床转化潜力。

3.3.4ω-3多不饱和脂肪酸

ω-3多不饱和脂肪酸主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。ω-3多不饱和脂肪酸只能从外界获取，植物、动物和微藻均可成为ω-3多不饱和脂肪酸的来源，如菜籽、大麻籽、大豆、马齿苋、沙丁鱼、金枪鱼和鲑鱼等。在许多研究中，鱼油或纯化的ω-3多不饱和脂肪酸对ALD展现出积极影响。例如，给小鼠补充金枪鱼鱼油可显著降低肝脏SCD1和SREBP-1的表达，从而减少乙醇引起的肝脏脂肪堆积。Hussein等研究表明，绿茶提取物与ω-3鱼油组合使用时，能够显著改善肝损伤相关血清标志物的水平（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶），并可恢复肝脏组织形态，从而显著缓解乙醇所诱导的大鼠肝损伤。此外，二者联合给药对ALD具有更强的保护作用，协同增效效果更为显著。综上所述，ω-3多不饱和脂肪酸有可能成为预防和治疗ALD的一种有效营养补充剂。

04

结 语

ALD是一种复杂的、涉及多系统的疾病，其全球发病率和死亡率持续攀升，已成为危害经济发展、社会稳定及民众健康的重大公共卫生负担。肝脏作为乙醇代谢的核心器官，乙醇及其代谢产物（如乙醛、ROS）可直接损伤肝细胞，构成了ALD的初始发病因素。随着对ALD发病机制的深入研究，发现ALD的发病机制涉及多方面的病理过程，主要包括氧化应激、免疫稳态失衡、多种程序性细胞死亡（凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡）、线粒体功能障碍、ERS、补体系统异常以及肠-肝轴失调等。这些病理过程相互交织、协同导致肝脏代谢紊乱、炎症级联反应以及持续性肝细胞损伤，最终推动肝脂肪变性、炎症、纤维化乃至肝硬化等一系列病理进程的不断发展。鉴于上述复杂的发病机制，靶向干预这些通路展现出干预和治疗ALD的潜力。另一方面，ALD患者普遍存在营养不良，主要表现为能量、碳水化合物、蛋白质和脂肪摄入不足，以及多种维生素与微量元素的缺乏。这增加了重症患者发生感染、腹水、肝性脑病及肝肾综合征等并发症的风险，进而导致死亡率上升。在此背景下，针对ALD患者的营养支持策略日益受到国内外学者的广泛重视，营养干预已成为ALD防治中备受关注的重要方向。此外，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不饱和脂肪酸等生物活性成分在ALD动物模型中也表现出良好的干预潜力。这类物质具有来源广泛、易于获取的优点。然而，目前关于生物活性成分抗ALD的研究主要集中在动物模型和体外细胞实验，临床试验证据相对匮乏。未来研究亟需加强基础研究成果向临床应用的转化，开展临床试验，全面、系统地评估各类营养干预策略在ALD防治中的有效性及安全性。

作者简介

通信作者：

燕飞 副教授

陕西理工大学生物科学与工程学院 院长助理

燕飞，男，汉族、中共党员，副教授，硕士生导师，陕西省食品学会理事，陕西省农业工程学会理事，中国茶叶学会会员，汉中市茶叶协会副秘书长。2014毕业于西北农林科技大学园艺学院，博士研究生。现就职于陕西理工大学生物科学与工程学院和陕西省资源生物重点实验室，任陕西理工大学茶叶种植与加工研究所所长、陕西省“四主体一联合”茶产业校企研发中心主任、陕西理工大学生物科学与工程学院院长助理，食品科学系副主任。承担本科生“食品添加剂”、“茶叶加工工艺学”、“食品物性学”以及研究生“现代食品微生物学”等课程。

近年来，围绕秦巴山区茶资源，主要开展夏秋茶叶加工工艺优化创新以及智慧茶园建设管理抵御非生物胁迫研究。主持参与完成国家级、省部级项目5 项，厅局级3 项。

主要学术成就：近年来在“Food Chemistry”、“Food Chemistry X” “Frontiers in plant”、“BMC Plant Biology”、“Foods”、“食品科学”和“茶叶科学”等期刊发表论文30余篇，其中SCI收录10余篇。参与出版《陕西茶资源与产业化开发研究》等行业专著2 部，申请发明专利5 项。获汉中市自然科学优秀学术论文一等奖2 项，陕西理工大学科学技术研究优秀成果特等奖1 项。

引文格式：

付佳音, 王龙华, 杨涵越, 等. 酒精相关性肝病的发病机制及其营养干预研究进展[J]. 食品科学, 2025, 46(22): 372-385. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

FU Jiayin, WANG Longhua, YANG Hanyue, et al. Research progress on the pathogenesis of and nutritional intervention for alcohol-related liver disease[J]. Food Science, 2025, 46(22): 372-385. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

实习编辑：梁雯菁；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

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