展现开发“first-in-class”疗法潜力！这类分子正在突破“不可成药靶点”限制

编者按：黏附型G蛋白偶联受体（adhesion GPCRs，aGPCRs）作为GPCR超家族中的重要分支，因其独特的结构特征与复杂的信号传导机制，正逐渐从基础研究热点迈向具有转化潜力的创新药物靶点。近年来，随着冷冻电镜等结构生物学技术的突破，aGPCRs的激活机制与配体识别逐步被解析，为小分子、多肽及抗体等多种治疗模式的开发提供了重要支撑，也推动该领域进入加速发展阶段。面对肿瘤、神经系统疾病、自身免疫疾病及代谢性疾病等多重未满足临床需求，aGPCRs正展现出开发“first-in-class”疗法的潜力。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，药明康德持续助力全球合作伙伴探索包括aGPCR在内的前沿靶点，加速创新疗法从概念走向临床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对aGPCR的生物学功能及其药物开发潜力进行了系统综述。本文将基于该综述与公开资料，为读者介绍该领域与其相关进展。

黏附型G蛋白偶联受体（aGPCRs）是一类在结构和功能上均显著区别于经典GPCR的重要膜蛋白家族。与传统GPCR一样，aGPCRs同样具有经典的七跨膜结构域（7TMD），但其最突出的特征在于拥有超长的胞外N端结构域，其中包含GPCR自体蛋白水解诱导结构域（GAIN domain）。该结构域可介导受体发生自切割，从而形成由N端片段（NTF）和C端片段（CTF）组成的复合结构。基于这一独特构架，aGPCRs能够通过多种机制被激活，包括依赖“Stachel”序列的分子内激动方式，以及顺式（cis，同一细胞内）和反式（trans，跨细胞）信号传导。

在功能层面，aGPCRs广泛参与多种生理与病理过程。有研究表明，这类受体不仅与单基因遗传病直接相关，也在多种复杂疾病的发生发展中发挥重要作用。已被证实由aGPCR基因突变引发的单基因疾病包括双侧额顶多小脑回畸形（BFPP）、II型Usher综合征以及致死性关节挛缩综合征等，这些疾病多与神经系统发育异常密切相关。与此同时，研究进一步揭示，aGPCRs还参与调控神经精神疾病（如抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍）、免疫与炎症性疾病（如类风湿性关节炎）、心血管疾病（如血小板功能与心肌梗死相关过程）、代谢性疾病（如肥胖与非酒精性脂肪肝）、肿瘤以及生殖与发育异常等多个疾病领域。这些发现共同表明，aGPCRs在多系统疾病中的作用具有广泛而深远的影响，也因此被认为是极具潜力的药物靶点。

然而，aGPCRs复杂的生物学特性也在一定程度上制约了其药物开发进程。一方面，其激活机制涉及顺式与反式信号传导、分子内激动序列以及机械力感知等多层级调控；另一方面，其内源性配体尚未完全明确，加之受体本身具有自发蛋白水解等非典型特征，使得早期研发进展相对缓慢。过去，由于缺乏高分辨率的全长受体结构，研究人员难以精准捕捉其激活过程中的构象变化。近年来，随着冷冻电镜（cryo-EM）技术的突破，多个aGPCR与G蛋白复合物的结构相继被解析，包括ADGRG3/GPR97、ADGRG2/GPR64及ADGRD1/GPR133等，这些研究揭示了受体识别类固醇激素及Stachel序列的分子机制，不仅验证了既有功能研究结果，也为基于结构的药物设计（SBDD）提供了关键支撑。

在此背景下，针对aGPCRs的药物开发正逐步拓展至多种治疗模式，展现出较高的灵活性与多样性，主要包括以下几类：

小分子药物

小分子药物主要通过与aGPCR的七跨膜结构域结合发挥作用。研究发现，约70%的aGPCR家族成员在该区域具有保守的结构基序，使其能够识别包括dehydroepiandrosterone（DHEA）、17α-hydroxypregnenolone等在内的类固醇激素及其衍生物。其中，糖皮质激素药物beclomethasone被证实为ADGRG3的直接配体，并在小鼠模型中显示出减轻类银屑病症状的效果。此外，针对ADGRD1开发的高选择性激动剂AP503，可通过激活Gs信号通路促进成骨细胞分化，在动物模型中展现出改善骨质疏松的潜力；另一分子GL64则通过抑制破骨细胞生成，有助维持骨质量。

多肽药物

多肽类药物的设计核心在于模拟aGPCR特有的内源性激动序列——Stachel序列。尽管早期相关多肽在效力和选择性方面存在一定局限（多为微摩尔级），但随着结构生物学研究的深入，该领域已取得显著进展。例如，通过引入非天然氨基酸，研究人员将针对ADGRG2/GPR64的多肽激动剂优化为VPM-p15，其亲和力提升超过100倍；针对ADGRG1/GPR56的p7多肽在小鼠模型中也展现出潜在的抗抑郁作用。除Stachel模拟物外，来源于其他蛋白的功能片段同样具备调控能力，如源自Teneurin的TCAP-1多肽，可通过ADGRL1/LPHN1调节睾丸功能，并在吗啡戒断模型中发挥作用。

抗体及生物大分子

抗体及其他生物大分子主要靶向aGPCR庞大且结构多样的N端结构域，通过阻断配体结合或诱导构象改变实现调控。例如，针对ADGRL3/LPHN3的重组抗体（rhLPHN3 Ab）已在儿童哮喘临床研究中取得进展，在一项包含342名患儿的随机试验中，其在减少哮喘发作持续时间和频率方面优于传统治疗药物salbutamol与montelukast。此外，靶向ADGRG1/GPR56通路的抗体偶联药物（ADC）10C7在异种移植小鼠模型中可显著抑制多种肿瘤生长；针对ADGRE5/CD97通路的单克隆抗体1B2则通过阻断CD97-CD55相互作用，在实验性关节炎模型中缓解类风湿性关节炎的关节损伤。值得一提的是，纳米抗体Nb23-bi还可作为变构调节剂，增强DHEA对ADGRG2的作用，并在小鼠睾丸炎模型中表现出协同抗炎效果。

除具体药物形式外，aGPCRs的结构特征本身也为药物开发提供了重要机遇。例如，其大型胞外结构域包含多种粘附模块（如GAIN、EGF、Lec结构域），不仅显著增加了潜在结合位点，也为抗体等生物制品提供了天然靶点。同时，aGPCRs在不同组织中呈现出一定的特异性表达，并存在丰富的剪接变体，使针对特定组织（如男性生殖系统中的ADGRG2或肺部中的ADGRF5）进行精准干预成为可能。此外，aGPCRs对机械刺激（如剪切力、振动）的响应能力，使其参与调控前庭平衡、血栓形成等传统GPCR较少涉及的生物过程，从而为开发潜在“first-in-class”机制药物提供了新的切入点。这些特性正推动aGPCRs逐步从“孤儿受体”向新一代创新靶点转变。

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尽管前景广阔，aGPCRs的药物开发仍面临多方面挑战。这类受体通常具有复杂的结构域组成和多样化的激活机制，对早期药物发现提出了更高要求。例如，其激活机制涉及N端调控、机械力刺激及多种信号通路，复杂程度较高。因此，如何在复杂信号网络中识别有效调节分子、如何在不同作用模式下筛选具有选择性的候选化合物，以及如何在早期阶段获得具有良好可开发性的苗头分子，均成为推动相关药物研发的重要挑战。由此，建立高效、灵活且多技术路径融合的筛选体系，逐渐成为加速创新靶点药物开发的关键基础设施。

在这一背景下，整合多种前沿筛选技术并具备规模化数据处理能力的综合平台，正成为创新药物发现的重要推动力量。通过结合高通量筛选、结构生物学、计算模拟以及多维度细胞功能评估等技术手段，研究人员能够在更早阶段系统性探索潜在调节分子，并加速从靶点验证到先导化合物发现的关键过渡。依托此类平台化能力，创新药研发企业可以更加高效地开展复杂靶点的早期筛选与机制研究，为后续先导优化和临床候选物开发奠定坚实基础。

正是在这样的研发趋势下，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖多技术路径的体外筛选（in vitro screening）综合平台，旨在为创新药物发现提供高效、可靠且可扩展的命中化合物识别解决方案，加速从靶点验证迈向先导化合物发现的关键阶段。平台整合高通量筛选（HTS）、片段筛选、DNA编码化合物库（DEL）、亲和选择质谱（AS-MS）、展示技术以及虚拟筛选等多种前沿技术，可根据不同靶点特性和项目需求灵活组合或并行应用，实现对小分子及新型治疗模式分子的全面筛选支持。

依托超过15年的筛选经验与标准化实验体系，WuXi Biology能够开展与研究目标高度匹配的苗头化合物发现项目，并结合专有化合物库与验证体系，提高筛选结果的精准性与可推进性。平台提供涵盖酶、激酶、GPCR、离子通道及转录因子等多类型靶点的生化与细胞水平检测，同时支持荧光、TR-FRET、发光、放射性检测、基因表达分析及质谱等多样化检测方式，满足不同作用机制研究需求。一体式自动化系统可实现每周超过100万数据点的筛选通量，初筛平均周期约2周，有效缩短早期研发时间。

此外，平台还结合高内涵筛选（HCS）技术，在复杂细胞体系中实现多参数表型分析，可同步评估细胞功能、毒性及作用机制，为后续体内研究提供更具转化价值的数据支持。通过与药明康德一体化药物发现体系深度协同，WuXi Biology体外筛选能力可无缝衔接命中确认、先导优化及候选化合物筛选流程，帮助合作伙伴更高效地探索化学空间、降低研发风险，并加速创新分子向临床阶段推进。

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总体而言，aGPCRs正逐步从基础研究热点走向具有实际转化潜力的药物靶点。未来研究需要在结构生物学层面进一步解析全长受体的动态构象，同时加强功能验证，以明确不同受体在疾病中的因果作用。此外，构建更具临床相关性的转化模型，对于提升候选药物的研发成功率同样至关重要。在这些努力的推动下，aGPCRs有望催生一批具有全新作用机制的创新疗法，并在精准医学框架下实现针对特定人群或疾病亚型的个体化治疗。

展望未来，随着结构解析技术、体内功能研究及药物设计方法的持续进步，aGPCRs有望在多个疾病领域释放更大的治疗潜力。其兼具结构复杂性与功能多样性的特点，不仅有望成为“不可成药靶点”的突破口，也可能引领GPCR靶向药物开发进入新的阶段，推动潜在“first-in-class”药物与精准治疗策略的不断涌现。

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