脑机启侦丨基因突变可能会使精神分裂症患者的大脑陷入错误的现实

近日，麻省理工学院研究团队研究发现，基因突变或许有助于解释精神分裂症患者为何难以更新对现实的理解。该突变扰乱了参与灵活决策的大脑回路，使小鼠即使在环境变化时仍坚持过时的选择。研究人员将问题归结于一条关键的丘脑-前额叶皮层通路。通过重新激活该回路，他们能够恢复正常行为，这一发现为未来治疗带来了希望。

在对小鼠的实验中，麻省理工学院的研究人员发现该突变会干扰负责在接收新信息时更新信念的大脑回路。该突变发生在一个名为grin2a的基因中，该基因此前在精神分裂症的大型遗传学研究中被标记出来。新发现表明，针对该脑回路的治疗有助于改善与该疾病相关的认知症状。

“如果这个电路工作不好，就无法快速整合信息。”

“我们非常有信心，这个回路是导致认知障碍的机制之一，而认知障碍是精神分裂症病理的主要组成部分。”

遗传线索与精神分裂症风险

精神分裂症有很强的遗传成分。在普通人群中，大约有1%的人会患上该病。如果父母或兄弟姐妹受到影响，这一风险会增加到10%，而同卵双胞胎则可增加到50%。

布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的科学家通过全基因组关联研究，鉴定出了100多个与精神分裂症相关的基因变异。然而，许多这些变异位于DNA的非编码区域，使其效应难以解读。

为此，研究人员采用了全外显子测序，这是一种专注于基因组中蛋白质编码区域的方法，使他们能够直接识别基因内部的突变。

通过分析约25000条精神分裂症患者和100000条对照组的序列，研究团队识别出10个突变显著增加患病风险的基因。

基因突变如何改变大脑功能

在这项新研究中，研究人员制造了携带其中一个基因突变grin2a的小鼠。该基因产生部分NMDA受体，该受体由神经递质谷氨酸激活，常见于神经元上。

研究人员随后考察这些小鼠是否表现出与精神分裂症相似的行为。虽然幻觉和妄想（与现实失去联系）等症状无法直接在小鼠中建模，但可以研究难以解读新的感官信息等相关问题。

多年来，研究人员一直提出，精神病可能是由于新信息出现时更新信念的能力降低所致。大脑形成对现实的信念，当感官输入进入大脑时，大脑可以利用这些新的输入来更新先前的信念，生成一种接近现实的新信念。

“精神分裂症患者会过于依赖先前的信念。他们不再像以前那样频繁地利用现有输入来更新之前的信念，因此新的信念与现实脱节。”

为了验证这一想法，研究团队设计了一个任务，让老鼠必须在两个杠杆中选择以获得奖励。其中一个杠杆奖励低——老鼠需要按压六次才能得到一滴牛奶。另一个则提供更高奖励，每次按压可获得三滴。

起初，所有小鼠都更喜欢高回报选项。然而，随着时间推移，该选项所需的努力逐渐增加，而低回报杠杆保持不变。健康小鼠会随着环境变化调整行为。当高回报选项所需的努力与低回报选项相当时，他们最终选择了更简单的选项。带有grin2a突变的小鼠表现不同。他们在选项间来回切换，时间更长，且迟迟未决定更高效的选择。

研究发现神经典型动物能在这种变化的环境中做出适应性决策，它们可以在价值相等的点附近从高奖励一侧切换到低回报一侧。而对于有突变的动物，切换则是在更晚的时候发生，它们的适应性决策远比野生动物慢得多。

关键脑回路已识别

研究人员利用功能性超声成像和电记录，确定内背丘脑是受该突变影响最严重的脑区。该区域连接前额叶皮层，形成丘脑皮层回路，支持决策和执行控制。内侧丘脑的神经元似乎能追踪不同选择价值的变化。研究人员还观察到，根据小鼠是探索选项还是承诺某项决定，神经活动模式也不同。

团队还证明了他们能够逆转该突变的行为影响。利用光遗传学，他们在内侧丘脑中改造了神经元以响应光线。当这些神经元被激活时，小鼠的行为开始更接近未突变的那些。针对这一路径可能开辟新的治疗可能性，团队目前正致力于识别电路中可能被药物针对的特定组件。

论文信息：

标题：A gene mutation may trap the brain in the wrong reality in schizophrenia patients

发布：Massachusetts Institute of Technology

发布日期：2026.04.03

参考文献：Tingting Zhou, Yi-Yun Ho, Nolan D. Hartley, Ray X. Lee, Amanda B. Fath, Kathleen He, Xun Yuan, Sam Merrow, Jonathan Scott, Navdeep Bajwa, Jonathan Wilde, Xian Gao, Cui Li, Evan Hong, Zhanyan Fu, Matthew R. Nassar, Ralf D. Wimmer, Tarjinder Singh, Michael M. Halassa, Guoping Feng. Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature Neuroscience, 2026

DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9

来源| SCIENCE DAILY

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