心衰用螺内酯，有效还是有害？ACC公布SPIRIT-HF最新结果

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螺内酯用于心衰患者，能否带来明确获益？

撰文：医学界报道组

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引文

心力衰竭是心血管疾病的“最后的战场”，其中射血分数保留心衰（HFpEF）和射血分数轻度降低心衰（HFmrEF）的患者约占所有心衰患者的一半。然而，与射血分数降低的心衰（HFrEF）相比，这两类患者长期以来缺乏有效的治疗手段，临床选择十分有限。

螺内酯作为经典的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），在HFrEF患者中的疗效已得到充分证实。但在HFpEF和HFmrEF人群中，其临床价值一直存在争议。此前规模最大的TOPCAT研究虽然整体未达预期，但在北美亚组中却观察到了潜在的获益信号，为后续研究埋下了伏笔。

在刚刚结束的美国心脏病学会（ACC）年会上，SPIRIT-HF研究结果正式公布。这项由公共资金支持、旨在更明确回答螺内酯在HFmrEF和HFpEF患者中疗效与安全性的随机对照试验，最终并未证实其主要假设。这一阴性结果的背后，究竟隐藏着怎样的临床启示？螺内酯在这类心衰患者中究竟该如何应用？本文结合ACC最新报道，对SPIRIT-HF研究进行深度解读。

研究设计：一场力求严谨的探索

SPIRIT-HF是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在验证螺内酯（每日25 mg）相较于安慰剂，能否改善HFmrEF和HFpEF患者的临床结局。

研究纳入标准相当严谨：年龄≥50岁，有症状性心衰（NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级），左心室射血分数（LVEF）＞40%，并伴有结构性或功能性心脏异常的超声心动图证据。同时，患者需在入组前12个月内有心衰住院史，或利钠肽水平显著升高。

研究共计划纳入约1400例患者，主要终点为心血管死亡与总心衰住院的复合终点，随访时间为21至24个月。研究启动于2018年11月，原计划于2024年10月完成。然而，新冠肺炎（COVID-19）大流行对研究的多个环节造成了冲击，包括患者招募、随访以及监查工作，最终导致实际入组人数远低于预期。

研究结果：未达终点，却暗藏线索

研究最终共随机入组730例患者，较原计划减少了近50%。患者平均年龄76岁，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平升高，合并症负担重，充分体现了真实世界中HFmrEF和HFpEF人群的典型特征。基线用药方面，约17%的患者接受了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，绝大多数患者使用了利尿剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，反映了当前心衰治疗的基本格局。基于这一真实世界特征鲜明的研究人群，SPIRIT-HF研究的结果如下：

1.主要终点：螺内酯组与安慰剂组相比，心血管死亡或总心衰住院（首次及复发）的事件率比值为1.18（95% CI: 0.72–1.92），P=0.512，未达到统计学显著性水平。两组患者的累积风险曲线在整个随访期间基本重合，未显示出螺内酯的优效性（图1）。

图1 主要终点

然而，进一步的敏感性分析揭示了值得关注的动态变化。研究者发现，两组的事件发生曲线在早期出现交叉——最初一个月内螺内酯组似乎呈现一定获益，但随后获益逐渐消失，最终走向中性结果。这种“早期获益、后期中性”的模式提示，药物依从性或后期不良事件可能对整体疗效产生了重要影响。

2.次要终点：心血管住院的总次数在螺内酯组呈现升高趋势，尽管未达统计学显著水平，但这一信号值得警惕。安全性分析显示，螺内酯组患者的估算肾小球滤过率（eGFR）轻度下降，血钾水平升高，收缩压降低。更重要的是，与高钾血症和肾脏事件相关的严重不良事件在螺内酯组更为常见，且这一现象与药物依从性无关。

图2 关键次要终点

3.时间依赖性分析提供了另一个关键线索：在治疗开始后的前5个月，螺内酯组表现出一定获益；但随着时间的推移，这一获益逐渐减弱。研究者进一步分析发现，到第21个月时，螺内酯组已有50%的患者停药。当仅分析依从性≥80%的患者时，曲线出现获益趋势，但同样未达到统计学显著性。

图3 时间依赖性分析

临床启示：阴性结果背后的思考

SPIRIT-HF研究最终未能证实其主要假设，但这一阴性结果的临床价值不容忽视。我们至少可以从以下几个维度进行深入思考：

其一，这是一项动力不足的研究。受COVID-19大流行影响，研究实际入组人数仅为原计划的约50%，预期事件数也远低于假设的753例。在统计把握度严重不足的背景下，即便存在真实疗效，也难以在统计学上加以证实。因此，SPIRIT-HF的阴性结果不应被简单解读为“螺内酯无效”，而应理解为“在当前研究条件下未能证实疗效”。

其二，药物耐受性问题成为制约疗效的关键因素。研究中高达一半的螺内酯组患者在随访期内停药，而高钾血症、肾功能恶化等不良反应是主要驱动因素。即使在严格筛选的临床试验环境下，螺内酯的耐受性依然面临挑战。这提示在临床实践中，对于HFmrEF和HFpEF患者启动螺内酯治疗时，必须更加审慎地评估肾功能、血钾水平，并在治疗过程中密切监测。

其三，“停药后反弹”假说值得进一步探索。研究者提出，螺内酯停药后可能出现“反弹效应”，即在治疗中断后心血管事件风险升高，从而部分抵消了早期获益。这一假设虽有待验证，但为未来研究提供了重要方向——对于确实需要停药的患者，是否存在更优的停药策略？是否可以考虑减量而非完全停用？

其四，亚组分析虽未发现明确的获益人群，但与TOPCAT研究的比较带来了新的思考。研究者采用个体患者数据荟萃分析方法，将SPIRIT-HF与TOPCAT研究中北美亚组进行对比，发现若仅观察前12个月的数据，螺内酯组的事件发生率比值约为0.7，提示在治疗早期、在依从性较好的患者中，可能存在临床获益。

结语

SPIRIT-HF研究以严谨的设计和诚实的阴性结果，为HFmrEF和HFpEF患者的治疗提供了宝贵的循证医学证据。虽然研究未能证实螺内酯在这类人群中具有明确的心血管获益，但其揭示的药物耐受性、依从性与疗效之间的复杂关系，为临床实践和未来研究方向提供了重要启示。

在当前临床实践中，对于HFmrEF和HFpEF患者，螺内酯的应用仍需个体化决策。对于肾功能良好、血钾水平正常且能够耐受治疗的患者，尤其是那些在治疗早期观察到临床改善的个体，继续使用螺内酯仍可能是合理的选择。但对于存在高钾血症风险、肾功能不全或既往有药物不耐受史的患者，则需更加审慎。

未来，正在进行的SPIRIT-HF Death试验以及更多旨在优化MRA使用策略的研究，或许能够进一步回答：哪些患者真正能从螺内酯治疗中获益？如何通过精准监测和剂量调整提高药物耐受性？停药策略如何优化以避免潜在的不良效应？这些问题，仍有待更多的临床研究去解答。

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责任编辑：银子

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