中国博后一作Cell论文：建立激酶激动剂发现新策略——多肽引导的理性筛选

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽管激酶激动剂具有显著的治疗潜力，尤其是在心血管、代谢、神经保护和再生医学领域，然而，其开发仍面临挑战，且鲜有成功先例。

2026 年 3 月 31 日，牛津大学雷鸣教授团队（博士后何钰为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Rational Discovery of Therapeutic PAK1 Allosteric Activators 的研究论文。

该研究提出并建立了一种激酶激动剂发现新策略——多肽引导的理性筛选策略（peptide-guided strategy）。该策略以来源于蛋白自身自抑制结构域的功能性多肽作为“分子探针”，用于定位激酶蛋白中的关键调控区域，尤其是潜在的变构位点。在此基础上，研究团队进一步结合计算模拟、虚拟筛选、分子对接、结构生物学及功能实验等多种手段，对靶向该别构位点的验证，小分子化合物筛选与优化，从而实现激酶小分子激动剂的理性发现及其作用机制的系统解析。

蛋白激酶约占人类基因总数的 1.7%，通过使底物蛋白发生磷酸化来改变其活性，从而成为众多细胞内信号转导通路的关键调控因子。鉴于其在细胞功能和疾病中发挥的重要作用，蛋白激酶已成为一类极具吸引力的治疗靶点。

尽管蛋白激酶已被广泛作为靶点来开发用于癌症和免疫失调的激酶抑制剂，但在心血管、代谢、神经保护和再生医学领域开发治疗性激酶激动剂方面却收效甚微。

与靶向高度保守的激酶结构域的激酶抑制剂不同，开发激酶激动剂需要对其各自的调控机制有深入了解。二甲双胍是一种典型的药物，突显了激酶激动剂的有益影响。二甲双胍通过间接激活能量传感器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），对糖尿病、心血管疾病和癌症的治疗具有益处。其他直接的 AMPK 激动剂在治疗代谢和心脏疾病方面也展现出前景，这凸显了了解激酶激活机制的重要性。

然而，尽管近年来取得了一些成功，但被成功靶向的蛋白激酶仍十分有限，这反映出开发激酶激动剂所面临的挑战，包括难以确定特定的靶向位点，也凸显了需要一种新的战略方法。因此，确定激酶的关键调控位点，能够促进激酶激动剂的开发，并为调控激酶活性提供有价值的生物学见解。

为了寻求一种理性策略，研究团队把重点放在了PAK1（p21 激活激酶-1）上，PAK1 在维持细胞内稳态和代谢方面发挥着关键作用，增强了心肌细胞对压力的适应性。

在 PAK1 中，存在 N 端调控结构域，包括一个小 GTP 酶结合结构域以及一个自抑制结构域，它们控制着激酶结构域的激酶活性。在非活性构象中，PAK1 以“自抑制”的二聚体形式存在，可通过与小 GTP 酶 Cdc42 和 Rac1 结合而被激活，从而引发二聚体解离，并使激酶结构域暴露出来，通过在激活环上的 Thr423 位点发生自身磷酸化而被激活。

在过去十年中，已有一系列研究强调了通过基因手段和通路激动剂激活 PAK1 在治疗病理性肥大、心力衰竭、缺血性心脏病以及相关室性心律失常方面的治疗潜力。这些研究结果突显了药理学上激活 PAK1 在心血管疾病管理中的应用前景，然而，目前但尚未发现直接的 PAK1 激动剂，这阻碍了对 PAK1 介导的信号转导动态及其治疗意义的更深入理解。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种多肽引导的理性筛选策略（rational peptide-guided strategy），成功发现了心脏稳态关键调控因子PAK1的直接小分子激动剂。

该研究通过靶向 PAK1 的自抑制调控机制，识别出一个此前未被认知的、位于自调节区与激酶结构域之间的“自抑制释放位点”。后续的高通量筛选与药物化学优化，最终产生了选择性别构激动剂，这些激动剂能以微摩尔级效力和亚型选择性增强 PAK1 活性。结构与机理分析表明，这些激动剂破坏了自抑制调控，并促进局部及整体构象向激活态转变。

研究团队进一步证实，这些激动剂在心肌细胞中显著增强了 PAK1 信号通路活性，在动物模型体内，这些激动剂对遗传性和获得性心肌肥厚小鼠模型均具有良好的治疗效果，有效改善了心脏功能并抑制病理性重构。

总的来说，这项研究确立了以激酶自抑制调控为理性调节靶点，作为更广泛发现激酶激动剂的潜在策略，从而为这一尚未被充分探索的领域开辟了新途径。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00275-8