Oncogene｜蓝贤江/蔡加彬揭示组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制肿瘤细胞内在免疫原性的机制研究

撰文｜徐思远

审阅｜蓝贤江

近日，复旦大学基础医学院青年研究员蓝贤江课题组在Oncogene上在线发表题为Dual function of DOT1L suppresses tumor cell-intrinsic immunogenicity in hepatocellular carcinoma的研究长文，揭示了组蛋白甲基转移酶DOT1L通过抑制转座子元件的染色质可及性和转录，进而抑制肿瘤细胞内在干扰素信号通路的分子机制。该成果不仅为肝癌免疫治疗提供了新的潜在靶点，还提出利用DOT1L临床前抑制剂EPZ-5676联合PD-L1抗体的靶向治疗新策略。

对于许多癌症，免疫检查点抑制剂（ ICB ）疗法在患者总体 响应 率方面 仍然 非常 有限 。该研究利用靶向表观遗传因子的 CRISPR/Cas9 文库筛选技术，在肝细胞癌（ HCC ）中 创新性的 以 双 免疫检查点 PD-L1 和 CD47 作为报告基因，确定 DOT1L 是一种多功能的表观遗传因子，其通过双重机制发挥抑制肿瘤内在免疫 原性 的作用。

具体 而言 ，研究者利用 CRISPR/Cas9 基因筛选和 RNA-seq 实验，发现并确定 DOT1L 缺失会引发肿瘤细胞内在的免疫反应，并使细胞对 IFNγ 的反应性增强，从而激活 CD47 和 PD-L1 的表达。进一步将 DOT1L 抑制剂 EPZ-5676 与酶活催化位点的挽救实验相结合，证明了 DOT1L 甲基转移酶活性对于抑制细胞内在免疫反应至关重要。

在机制上，研究者首先揭示了 DOT1L 的抑制功能。利用 total RNA-seq 、 ChIP -seq ， ATAC-seq 等测序实验，发现 DOT1L 缺失导致基因组中逆转录元件 TEs 的染色质可及性和转录增加；进一步利用 J2 流式细胞术和 dsRNA senor （ MDA5/RIG-1 ）挽救实验，证明 DOT1L 的缺失会导致免疫原性双链 RNA 的积累，进而引发 I 型干扰素通路；利用 fanChIP 实验证明 DOT1L 可以直接或间接抑制 TEs 的染色质状态和转录。另一方面，研究者通过多组学数据整合分析发现 DOT1L 以 H3K79me2 依赖的方式直接激活 ZEB1 转录，从而进一步抑制免疫相关基因的表达，这表明 DOT1L 在人 肝癌 细胞 中 发挥 双重 功能 。

在转化方面，利用 C57BL/6 小鼠模型，证明了 Dot1l 缺失或使用抑制剂 EPZ-5676 会诱导干扰素通路激活使肿瘤浸润免疫细胞增多，对 ICB 治疗更敏感。此外，在免疫系统人源化小鼠肿瘤模型中，仅通过 EPZ-5676 抑制 DOT1L 活性就足以增强抗肿瘤免疫。

最后，研究者整合了多个已发表的癌细胞系转录组测序数据和 TCGA 数据集，发现 DOT1L 的表达与干扰素特征相关基因呈 显著 负相关，这表明 DOT1L 可能是多种癌症类型中的新型肿瘤标志物。

综上，本研究系统阐明了一条 DOT1L-TEs-dsRNA-IFN 信号通路激活的级联调控轴，不仅拓展了 DOT1L 稳态调控的理论框架，也为靶向 DOT1L 以提高肿瘤免疫原性并克服免疫治疗耐药性提供了理论依据。

DOT1L 工作模型

本文的第一作者为复旦大学基础医学院已毕业博士生徐思远，复旦大学基础医学院的蓝贤江研究员和复旦大学附属中山医院蔡加彬副主任医师是该论文的通讯作者。本项目研究得到了复旦大学生物医学研究员罗敏研究员和蓝斐研究员，复旦大学附属中山医院樊嘉院士的大力支持和帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03744-6

蓝贤江课题组长期致力于表观遗传调控 在 疾病包括地贫 & 肿瘤免疫治疗的机制与临床前研究，长期招聘优秀博士后！

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