Cell Metab | 从燃料到“泄压阀”：线粒体乳酸调控氧化还原稳态的新机制

撰文 | 阿童木

线粒体是细胞能量代谢的核心枢纽，负责将多种碳源转化为ATP。葡萄糖经糖酵解在细胞质中生成丙酮酸，而乳酸与部分氨基酸也可通过不同代谢途径转化为丙酮酸，共同构成线粒体氧化代谢的重要底物来源。丙酮酸进入线粒体基质后，经丙酮酸脱氢酶复合体转化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（TCA循环）被逐步氧化为CO2，并伴随生成还原当量NADH和FADH₂。这些高能电子载体将电子输送至电子传递链，驱动质子跨内膜转运，建立跨膜电化学梯度，最终通过氧化磷酸化合成ATP【1】。

乳酸传统上被视为糖酵解的“终产物”，由乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸还原生成，并通过单羧酸转运蛋白在细胞与组织间循环，实现碳源与还原力的再分配【2】。然而，近年来越来越多的研究表明，乳酸不仅是代谢中间体，还是重要的信号分子，可通过调节细胞内氧化还原状态、激活G蛋白偶联受体以及参与蛋白质乳酰化等翻译后修饰过程，广泛影响细胞功能【2】。

在此基础上，“细胞内乳酸穿梭”模型进一步提出，乳酸可直接进入线粒体并被氧化利用，从而在细胞不同区室之间实现碳流与能量的耦联【3】。然而，这一模型始终存在争议【2】。一方面，部分研究支持线粒体内存在乳酸氧化机制；另一方面，也有证据认为乳酸必须在胞质中先转化为丙酮酸后方可被线粒体利用。这一分歧在一定程度上反映了现有实验方法的局限性。因此，一个关键问题始终亟待解决：乳酸究竟是线粒体的直接燃料，还是一种被细胞主动调控的代谢产物？

近日，智利科学研究中心（CECs）的L. Felipe Barros与Pamela Y. Sandoval实验室等在Cell Metabolism杂志发表了题为Mitochondrial lactate venting limits oxidative stress的研究文章，提出哺乳动物线粒体并不利用乳酸供能，反而通过基质内LDH将丙酮酸转化为乳酸，并通过依赖MPC参与的转运通路将其外排。在高还原状态或低氧条件下，这一过程显著增强，通过再生NAD⁺、降低还原当量积累，从而缓解电子传递链压力并抑制活性氧（ROS）产生。基于此，作者提出“乳酸泄压阀（lactate vent）”模型，将乳酸重新定义为调控线粒体氧化还原稳态（NADH/NAD⁺平衡与ROS水平）的关键分子。

研究首先利用基因编码的乳酸荧光传感器，在多种细胞类型中直接检测到线粒体基质内存在稳态的乳酸库存，其浓度约为0.6至1.5 mM。该乳酸库能够在数秒内响应细胞外乳酸或葡萄糖浓度变化，并与胞质乳酸水平保持同步。这一结果表明，线粒体并非乳酸隔绝区，而是与胞质之间存在快速交换的动态系统。体内实验进一步显示，小鼠皮层神经元线粒体中的乳酸水平可随血乳酸的生理波动同步改变，提示该过程具有生理相关性。

在确认线粒体内存在乳酸池后，作者进一步解析其来源与转运机制。通过透化质膜的方法直接研究线粒体，作者发现乳酸摄取呈典型的饱和动力学特征，并存在反式加速现象，提示其依赖特定载体介导。药理学实验显示，抑制质膜单羧酸转运蛋白对线粒体乳酸摄取影响有限，而线粒体丙酮酸载体抑制剂UK5099则显著抑制该过程。进一步的遗传学证据表明，MPC2缺失可使乳酸摄取降低约一半，说明MPC在乳酸跨线粒体内膜转运过程中发挥重要作用。

进一步实验揭示，线粒体不仅能够摄取乳酸，还具备生成乳酸的能力。在高浓度丙酮酸存在条件下，线粒体基质内可产生乳酸，这一过程在MPC缺失时显著受阻。该结果提示，线粒体基质中存在功能性LDH活性，可催化丙酮酸向乳酸的转化，构成一个此前未被充分认识的代谢通路。

然而，尽管线粒体能够摄取并生成乳酸，关键问题在于乳酸是否能够作为氧化底物驱动呼吸。通过监测NADH/FAD自发荧光变化以及基质pH（电子传递链活性的指标），研究发现丙酮酸或谷氨酸/苹果酸可迅速激活电子传递链，而乳酸在相同条件下均未引起任何可检测的变化。在HEK293细胞及神经元中，无论线粒体处于何种能量状态，乳酸均无法有效驱动呼吸链活性。这一结果直接否定了乳酸作为线粒体燃料的功能假设。

在此基础上，作者将研究重点转向乳酸生成的功能意义。多项实验表明，无论在透化细胞体系还是分离线粒体中，在底物存在条件下均可观察到乳酸向胞外释放。胞外乳酸传感器进一步证实，在能量化神经元中，丙酮酸刺激可诱导乳酸释放。与此同时，阻断MPC会导致线粒体基质乳酸积累，并伴随过氧化氢水平显著升高。这一现象在轻度缺氧条件下更为明显，而缺氧本身也可促进线粒体乳酸生成。

从机制上看，丙酮酸向乳酸的转化过程伴随着NADH被氧化为NAD⁺。因此，当线粒体处于高NADH/NAD⁺比或电子传递链受限的状态时，通过将丙酮酸还原为乳酸并外排，可以有效再生NAD⁺，减少还原当量在电子传递链中的积累，从而降低电子泄漏并抑制ROS生成。在这一框架下，乳酸不再是单纯的代谢副产物，而成为一种用于调节线粒体氧化还原平衡的关键“缓冲器”。

基于上述结果，作者提出“乳酸泄压阀”模型：在线粒体处于高还原压力或低氧环境时，基质内LDH将丙酮酸转化为乳酸，并通过依赖MPC的转运机制将其输出，从而快速降低NADH水平并缓解氧化压力。与传统通过解偶联蛋白耗散能量的机制不同，这一过程不依赖氧气，也不会以热量形式消耗能量，而是以乳酸形式实现还原当量的转移与再分配。

综上所述，本研究重塑了乳酸在线粒体代谢中的角色，证明了乳酸并非线粒体的燃料，而是一种在代谢压力下被主动生成并输出的调节性产物。通过建立LDH–MPC耦联的乳酸外排通路，细胞能够在维持能量代谢的同时有效控制氧化应激。这一发现不仅为理解细胞如何应对低氧与代谢失衡提供了新的理论框架，也为肿瘤代谢、神经系统疾病以及免疫代谢等领域的研究提供了重要启示。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.020

制版人： 十一

参考文献

1. Martínez-Reyes I, Chandel N S. (2020) Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease.Nat. Comm., 11(1): 102.

2. Glancy, B., et al. (2021). Mitochondrial lactate metabolism: history and implications for exercise and disease.J. Physiol.599, 863–888.

3. Brooks, G.A. (2018). The science and translation of lactate shuttle theory.Cell Metab. 27, 757–785.

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