《Nature》发表镇痛新突破：强效μ阿片受体药物可实现“零负担”止痛

疼痛早已成为影响人们生活质量最常见的健康问题。无论是术后康复、慢性疼痛，还是晚期癌痛，临床都迫切需要安全又有效的镇痛方案。μ-阿片受体激动剂，是目前镇痛效果最强、应用最广泛的一类药物，能快速、强效阻断痛觉信号，对中重度疼痛的缓解作用十分突出。但传统阿片类药物在强效止痛的同时，也伴随着呼吸抑制、便秘、药物耐受，甚至成瘾等一系列不良反应。这不仅影响患者的正常用药，也给公共卫生安全带来不小的挑战。如何在保留强效镇痛优势的基础上，尽可能降低副作用，一直是疼痛治疗领域亟待解决的关键问题。

2026年4月1日，美国国家药物滥用研究所Michael Michaelides在《Nature》发表题为：“A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects”的研究工作。

核心聚焦：本研究从苯并咪唑类阿片类药物（硝嗪类）中，筛选出了一款新型 μ阿片受体（MOR）超激动剂：DFNZ。它具有独特的药理特点：脑穿透性较弱，并且其拥有特殊的 MOR 时空信号传导模式，同时呢，它对 MOR-GAL1 异聚体的效能有所降低。在啮齿动物相关模型测试中，DFNZ表现出非常强效镇痛作用，最重要的是，其完全没有呼吸抑制、耐受性、依赖性及成瘾风险等备受关注的传统阿片类药物不良反应。

FNZ 与 DFNZ 的MOR 结合特性与功能

FNZ 和 DFNZ 都是高选择性、高效能的MOR超级激动剂。它们能与 MOR 强效结合，并且结合动力学稳定，重要的是，还能激活 MOR 下游的 Gi1、GoA 信号通路，同时招募β-arrestin，结果表明，二者的效能都超过了经典 MOR 激动剂DAMGO。

冷冻电镜结构分析进一步显示，FNZ 会在 MOR 的正构结合位点稳定结合，通过盐桥与受体氨基酸残基发生相互作用，也就是说，这种结构特点也帮助它对 MOR 具有高选择性。

DFNZ 是 FNZ 的主要代谢产物，它保留了 FNZ 对 MOR 的选择性和结合能力，但在信号传导方面，与 FNZ 存在明显差异。

DFNZ镇痛效果如何

在大鼠热板实验中，FNZ 和 DFNZ 都展现出了显著的镇痛效果：其中 FNZ 效能极高，仅需低剂量（0.005mg/kg）就能实现长效镇痛；DFNZ 的效能虽然约为 FNZ 的 1/60，但镇痛作用明确且持久。

在小鼠 CFA 炎症痛模型中，连续给予 FNZ（0.03mg/kg）或 DFNZ（1mg/kg），能够有效逆转炎症引发的热痛敏和机械痛敏，帮助小鼠恢复正常痛觉阈值，且反复给药后未出现耐受性。

而在敲除 MOR 基因的小鼠中，DFNZ 没有表现出任何镇痛作用，这也证实了它的镇痛效果，完全依赖于 MOR 的激活。

DFNZ的安全特性如何

当然，新药物的安全性一直是十分受关注的指标，于是作者进一步评估了其安全性。

DFNZ具有突出的安全优势：镇痛剂量下不会导致脑缺氧（呼吸抑制相关指标），而芬太尼和高剂量FNZ均会显著降低脑氧水平；连续给药后，纳洛酮诱发的撤药反应极轻微，远低于吗啡；不会引发耐受性和机械痛敏，也不导致MOR密度下降（与芬太尼形成鲜明对比）。

此外，DFNZ能减少大鼠海洛因自给药行为，自身强化效应弱，消退期反应快速消失，无复吸行为诱发，成瘾风险极低，这些特性使其区别于传统阿片类药物。

研究意义

突破传统认知：

证实高效能μ-阿片受体激动剂可兼具强效镇痛与低不良反应，打破“高效能即高风险”的固有认知。

临床价值：

DFNZ为疼痛治疗提供安全新选择，其低成瘾、无呼吸抑制等特性，也为阿片类成瘾维持治疗开辟新方向。

机制创新：

揭示脑穿透限制、受体异聚体调控等影响阿片类药物安全性的关键因素，为后续药物研发提供新靶点。

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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