Science：以毒攻毒！这种猪瘟病毒蛋白，不仅逆转痴呆，还能增强健康大脑记忆

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

认知障碍是当今社会面临的重大健康挑战。阿尔茨海默病、唐氏综合征、衰老相关认知衰退等疾病，影响着全球数亿人的生活质量。传统的治疗方法往往只能缓解症状，无法从根本上逆转疾病进程。科学家们一直在寻找能够真正修复大脑功能的新策略。

近年来，一个名为“整合应激反应”（Integrated Stress Response，ISR）的细胞信号通路逐渐进入研究视野。这个通路在正常情况下帮助细胞应对压力，但当它持续过度激活时，却会损害大脑的认知功能。

2026 年 4 月 2 日，抗衰老研究公司Altos Labs在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response 的研究论文。

研究团队通过研究人类智力障碍相关的 PPP1R15BR658C 基因突变，探究了持续的 ISR 激活如何影响认知表现。为了模拟这种状况，我们生成了一条带有致病等位基因插入的小鼠品系。这种突变破坏了 PPP1R15B•PP1 磷酸酶复合物的稳定性，导致持续的 ISR 激活、蛋白质合成受损以及长期记忆缺陷。研究团队证明了 Ppp1r15bR658C 小鼠的认知和突触损伤直接源于 ISR 激活。研究团队进一步发现，来自非洲猪瘟病毒的 DP71L 蛋白，作为一种 PPP1R15B 的病毒同源物，是一种有效的泛 ISR 抑制剂。DP71L在唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老小鼠模型中逆转了认知和突触缺陷，还能够增强了健康小鼠的突触可塑性和长期记忆。

这项研究不仅为多种认知障碍疾病的治疗开辟了全新路径，更揭示了一个惊人的事实——病毒在漫长的进化过程中发展出的“生存策略”，竟能被人类“借来”治疗自身疾病。

什么是整合应激反应？

整合应激反应（ISR）是细胞在面临应激压力时启动的一种自我保护机制。当细胞感受到压力信号时，会通过磷酸化 eIF2 来调控蛋白质合成，暂时减少非必需蛋白的生产，同时促进应激相关蛋白的表达。

在神经系统中，ISR 的正常调控对突触可塑性和记忆形成至关重要。适度的 ISR 激活有助于细胞适应环境变化，但持续过度的激活则会损害长期记忆的形成。

之前的研究发现，在多种神经系统疾病中，包括阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病等，都存在 ISR 的慢性异常激活，因此被认为是导致认知功能障碍的核心机制之一。

基因突变揭示关键机制

在这项最新研究中，研究团队首先关注到了人类基因组中的一个天然基因突变，该突变存在于磷酸酶辅助因子PPP1R15B中，可激活整合应激反应（ISR）并与智力障碍相关，携带该突变的人类患者表现出智力障碍、小头畸形和生长迟缓等症状。

为了探究该基因突变如何导致认知障碍，研究团队利用 CRISPR 基因编辑技术，构建了携带该突变的 Ppp1r15bR658C 小鼠模型。结果发现，R658C 突变破坏了 PPP1R15B 蛋白与磷酸酶 PP1 的正常结合。这种破坏导致 ISR 持续处于激活状态，小鼠大脑中的蛋白质合成显著下降，大脑海马体的突触可塑性受损，并表现出明显的长期记忆障碍。

最关键的是，当研究团队通过遗传手段抑制 ISR 时，小鼠的记忆和突触功能完全恢复正常，这直接证明了 ISR 的持续激活是导致认知损伤的根本原因。

从病毒中寻找“解药”

既然 ISR 的过度激活是关键问题所在，那么，抑制 ISR 就可能成为治疗认知障碍的有效策略。接下来，研究团队开始寻找能够高效抑制 ISR 的分子。

他们从 391 种进化上相关的同源蛋白中筛选，最终将目光锁定在非洲猪瘟病毒编码的DP71L蛋白上。这个发现本身就颇具戏剧性——一种导致猪类致命疾病的病毒，竟然携带着可能治疗人类认知障碍的“解药”。

DP71L 蛋白结构非常简单，仅有 71 个氨基酸，由 PP1 和 eIF2 结合基序组成，是已知最小的磷酸酶辅助因子。通过冷冻电镜技术，研究团队发现，DP71L 的连接区形成了一个独特的盐桥结构，使其与 PP1 的结合力远超人类同源蛋白。

进一步实验显示，DP71L 能够高效抑制所有类型的 ISR 激活，其效果甚至优于一些临床在研药物。更令人震惊的是它在动物模型中的表现，在多种认知障碍小鼠模型中，研究团队利用 AAV 载体将 DP71L 递送至小鼠大脑中，仅单次注射就观察到了强大的改善效果——唐氏综合征小鼠的记忆和突触缺陷被逆转；阿尔茨海默病小鼠的记忆和突触可塑性损伤得到修复；老年小鼠的记忆和社交行为明显改善。

最令人兴奋的是，即使在健康小鼠中，DP71L 同样有效，能够增强健康小鼠的长期记忆和突触可塑性。这意味着DP71L 不仅能修复病变大脑，还能提升正常大脑的功能。

整合应激反应（ISR）的持续激活在多种神经功能障碍模型中导致认知能力下降，而 DP71L 能够广谱抑制 ISR，恢复阿尔茨海默病、唐氏综合征、衰老小鼠模型的长期记忆，甚至还能增强健康小鼠的长期记忆。

科学意义与潜在应用

这项研究表明，多种神经系统疾病中持续的整合应激反应（ISR）的激活，会通过将脑细胞重新编程为适应不良状态而导致认知和突触功能受损。从治疗角度来看，DP71L作为一种广谱 ISR 抑制剂，能够重置 ISR，为多种认知障碍疾病的治疗提供了全新思路，甚至能增强健康小鼠的长期记忆。

该研究还提示，适度调控整合应激反应（ISR）可能是维持大脑健康的关键，ISR 的活性需要保持在一个精细的平衡点上——既不能过度激活导致认知损伤，也不能完全抑制影响正常的应激适应。

未来，随着对 ISR 调控机制的深入理解，以及 DP71L 等分子的进一步开发，我们或许能够真正实现从“治疗症状”到“修复功能” 的转变，让无数受认知障碍困扰的人们重获清晰思维和美好记忆。

这项研究更深远的意义在于，它改变了我们对病毒的认知——病毒不仅是致病源，也可能是治疗人类疾病的宝贵资源库。在亿万年的进化过程中，病毒发展出了精妙的分子机制来操纵宿主细胞，而这些机制正被人类重新发现和利用。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea8782