上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
长链非编码 RNA（lncRNA）在机体衰老和细胞衰老过程中调控转录和表观遗传程序。然而，目前还没有全面的研究系统地整合多层面的分析来揭示它们多样化的调控作用。此外，具有治疗年龄相关疾病潜力的 lncRNA 仍未得到探索。
近日，北京大学韩敬东教授团队（博士研究生朱寿轩、博士后营孙阳为论文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence 的研究论文。
该研究利用单细胞多组学扰动建立了衰老相关 lncRNA 多组学调控网络，并进一步揭示了 lncRNAHOTAIRM1的抗衰老分子机制，此外，基于 AAV 的 HOTAIRM1 过表达，能够减轻老年小鼠的纤维化，缓解组织损伤，并促进细胞增殖，突显了其抗衰老治疗潜力。
在这项新研究中，研究团队利用基于 Perturb-seq 的 CRISPR–dCas9–KRAB 敲低系统结合单细胞多组学分析，从而能够同时进行转录组和染色质可及性分析，系统性筛选出了 32 种高丰度、具有独立启动子的衰老及细胞衰老相关长链非编码 RNA（PtbAlnc）。
这项分析揭示了此前未被表征的 lncRNA 在衰老调控中的关键作用，并通过计算和实验进行了验证。这些 lncRNA 通过单细胞 ATAC 测序模块中多样但有重叠的表观遗传基序来调控不同的单细胞 RNA 测序模块。其中，HOTAIRM1是一种与 DNA 修复相关的 PtbAlnc，它通过与 BANF1 和 p53 在凝聚体内双链断裂位点协同作用来稳定 DNA 修复，其缺乏会损害 DNA 修复，并引发 p53 介导的细胞衰老。
HOTAIRM1 协调 DNA 修复并调控 p53 介导的细胞衰老
研究团队进一步证实，在自然衰老小鼠（20 月龄）的肺部，腺相关病毒（AAV）介导的 HOTAIRM1 过表达能够减轻纤维化，缓解组织损伤，并促进细胞增殖，突显了其抗衰老治疗潜力。
总的来说，该研究建立了一套面向衰老相关 lncRNA 研究的单细胞多组学解析范式，不仅深化了对 lncRNA 调控衰老机制的认识，也为衰老相关疾病的干预提供了潜在新靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7
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