【合成经验】伯胺如何控制上一个甲基？

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伯胺进行甲基化制备N-甲基化产物，而避免生成N,N-二甲基化产物或直接生成季铵盐，通常是一个非常棘手的问题。利用最常用的碘甲烷或硫酸二甲酯之类的甲基化试剂进行甲基化时，由于单甲基化后生成的仲胺亲核性更强，会继续反应，通常无法保证选择性问题。通常为了得到好的选择，可以加大伯胺的当量数，但是随之而来的另一个问题就是分离纯化，伯胺，N-甲基化产物和N,N-二甲基化产物极性接近，很难纯化干净。再者增大当量数也不一定解决问题，由于N-甲基化产物亲核性更高，还是不可避免生成过度甲基化的副产物【】。下面小编总结一下常用的几种伯胺甲基化方法，内容由于小编眼界问题可能不全，欢迎大家留言发表自己的看法。【】【】【】【】

一、直接甲基化

上面小编也介绍了，直接甲基化由于亲核性问题通常选择性较差。常用的甲基化试剂，如下：，，碳酸二甲酯，, ，DMFDMA, MeOTs，MeOTf等等。

重氮甲烷常用与羧酸的甲基化制备甲酯，胺直接上甲基的应用较少，另外由于其危险性尽量避免使用此方法。Ns保护伯胺甲基化后在脱掉Ns可以间接得到单甲基化产物。

【 Tetrahedron ,2011, 67, 9708–9714】

其实也是可以甲基化的，但是应用很少，通常在环状酰胺结构上可能会在N或O上引入甲基，在分析副产物时，可以考虑这个因素。

图片来源：有机合成经验分享

由于其活性更高，可以用其制备生成季铵盐，因此在伯胺单甲基化上应用更难实现。

【J. Fluorine Chem.2006, 127, 1261–1264】

2014年，Thomas Lebleu等人报道了利用MeOTf作为甲基化试剂在六氟异丙醇（HFIP）中伯胺可以高选择性得到单甲基化产物。反应无需碱参与，HFIP通过氢键供体能力被广泛用于底物和试剂的活化。相反对于氢键受体型的亲核试剂，如仲胺和叔胺，六氟异丙醇会导致其失活，产生稳定的键加合物。但是这种氢键作用对于伯胺不明显。基于此，此方法产生了良好的选择性。

【 Chem. Commun. ,2014, 50, 1836-1838】

有意思的是，还是HFIP溶剂, 近期，南开大学的陈弓教授与中科院上海有机化学研究所的薛小松教授合作，报道了一种能一步将一级脂肪胺选择性N-单甲基化的方法。该反应以HCHO作为甲基化试剂，吡咯烷作为负氢来源，不仅适用于简单的分子，还能完成复杂结构多肽及药物分子的后期修饰。相关工作发表在化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。有机会的小伙伴可以试试这个方法。

【J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 5952-5963】

利用微波加热，亚膦酸二甲酯在In(OTf)3催化下可以实现脂肪伯胺与芳香伯胺的单N-甲基化

【 RSC Adv. ,2013, 3, 8649-8651】

2015年, Seayad课题组报道了芳香胺和脂肪胺的N-甲基化反应, 在[RuCp*Cl]2，DPEPhos和叔丁醇锂的催化下，通过氢转移机理进行甲基化反应的发生。但是脂肪伯胺主要得到N,N-二甲基化产物。

图片来源【赵云霏等: 甲基化试剂的研究进展】

【 ACS Catal , 2015, 5，4082–4088】

二、先保护的迂回方法

伯胺可以先进行特定的单保护基修饰（如NHBoc、NHTs），然后再与上面介绍的各种甲基化试剂进行甲基化反应，最后消除保护基来达到制备单甲基化产物目的。此方法至少需要三步转化才能获取目标产物，操作较为繁琐。

其他迂回策略：

【 Chem. Rev.2004, 104, 5823】

【 Chem. Rev.2004, 104 , 5823 】

A 1-l. round-bottomed flask fitted with a reflux condenser bearing a soda-lime drying tube is successively charged with 100ml. of anhydrous benzene, 36.6 g. (0.50 mole) of n-butylamine, and 63.7 g. (61 ml., 0.60 mole) of benzaldehyde(Note 1). The mixture is heated under reflux for 30 minutes (Note 2). The condenser is replaced by a Claisen distillation head, and the mixture is distilled until the temperature reaches 100° (Note 3). The residue, which is mostly N-benzylidenebutylamine, is cooled, and the distillation head is replaced by the reflux condenser bearing a soda-lime drying tube.

A solution of 75.6 g. (57 ml., 0.60 mole) of dimethyl sulfate (Toxic! (Note 4)) in 200 ml. of anhydrous benzene is added through the condenser with intermittent swirling (Note 2). The mixture is then heated gently. After a short period (about 10 minutes) the reaction becomes mildly vigorous, and the heating is stopped (Note 5). The ebullition subsides after about 10 minutes. The mixture is heated under reflux for 30 minutes. It is then steam-distilled until the distillate becomes clear; about 500 ml. of distillate is collected (Note 6). The residue is cooled in an ice bath, and 60 g. (1.5 moles) of sodium hydroxide is added with continuous swirling. The layers are separated, and the amine layer is dried for several hours over 5 g. of sodium hydroxide. The amine layer is separated, dried over a second 5-g. portion of sodium hydroxide(Note 7), and distilled from a 50-ml. Claisen flask containing 2 g. of sodium hydroxide. N-Methylbutylamine is collected at 86–90° (745 mm.); weight 19.6–23.0 g. (45–53%); n20D 1.4010–1.4020. The product contains 3–5% of impurity according to vapor-phase chromatographic analysis.

【https://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=cv5p0736】

【Org. Lett.2024, 26, 4926–4931】

三、

其实此方法也是一种迂回策略，伯胺利用Boc保护后，在LAH的还原条件下，也可被还原成为甲基，这是一个常用的伯胺单甲基化方法。由于Boc (叔丁氧羰基)胺，易于制备，方便提纯等特点，因此常用于此类反应。但是由于LAH还原性太强，此方法底物适用性较差。

四、还原胺化

：胺和羰基化合物缩合得到亚胺，然后通过还原剂（常用的有NaCNBH 3 ，NaBH(OAc) 3 等） 还原生成相应的胺的反应。Richard F. Borch在1969年报道了利用氰基硼氢化锂进行还原胺化反应可以明显提高得到胺的选择性（相对于还原醛酮得到醇）【 J. Am. Chem. Soc.1969, 91, 3996–3997】。但是还原胺化时甲醛当量通常会过量，生成的单甲基化产物，也是会继续反应生成N,N-二甲基化产物。

与之类似的和也是同样不好控制。

酮和胺在过量的甲酸作为还原剂的条件下进行还原胺化的反应。当用醛作为底物的反应为 Eschweiler–Clarke还原胺化反应。

该反应是一级或二级胺通过与甲酸和甲醛反应后在氨基N上进行的N-甲基化的反应。该反应通常用于合成 N,N-二甲基烷基胺。

其他：

近期 Tae Lyn Kim等人开发了一种新型的 通过醛与N-Boc-N-甲基胺的还原胺化合成仲N-甲基胺的方法，使用Me2SiHCl作为还原剂。反应通过形成Boc保护的仲N-甲基胺进行，随后在还原胺化过程中生成的HCl促进原位Boc去保护得到 仲N-甲基胺 。该方法具有广泛的底物范围，高效适应各种醛，并以优异收率得到所需的仲N-甲基胺。值得注意的是，所得的N-甲基胺以HCl盐形式分离，这些盐在常见有机溶剂中溶解性差， 通过简单过滤进行简便纯化。 【 J. Org. Chem.2025, 90 , 14701–14708 】

五、

：含有NH/OH/SH基团的底物在弱碱条件下，在空气中通过 醋酸铜催化，与有机硼酸化合物氧化交叉偶联进行芳基，烯基和烷基化的反应。伯胺和甲基硼酸反应也可以得到N-甲基化产物，但是选择性几何也不确定，具体还需要尝试，因为生成的单甲基化胺也会继续进行反应上两个甲基。

小编暂时先介绍这几种方法，抛砖引玉，欢迎留言，大家共同学习交流。