Nature | 肿瘤异位表达的NMDAR触发自身免疫的机制

撰文 | Enigma

自身免疫与抗肿瘤免疫，看似天平的两端，实则同根同源。当免疫系统在攻击肿瘤的同时，也可能“误伤”正常组织，造成自身免疫性疾病。这种现象在神经 系统 副肿瘤综合征中尤为突出，其中抗NMDA受体脑炎（ANRE）是一个经典范例。患者体内会产生攻击大脑NMDA受体的自身抗体，引发严重的神经症状，但其根源却往往指向体内的肿瘤。那么，肿瘤与自身免疫之间究竟存在着怎样的联系？自身抗体又是如何从无害的“胚系”版本，演变为致病的“杀手”？

今日 ，美国冷泉港实验室Tobias Janowitz与Hiro Furukawa团队在Nature上发表了文章 Ectopic NMDAR expression in cancer unmasks germline-encoded autoimmunity ，揭示了三阴性乳腺癌中异位表达的NMDAR如何驱动B细胞产生自身抗体，并完整描绘了从“抗癌”到“致自身免疫病”的免疫演化路径。

自身抗体源于胚系免疫球蛋白

研究团队在三阴性乳腺癌小鼠模型中诱导肿瘤异位表达NMDAR（GluN1-GluN2B），发现其可招募B细胞并驱动亲和力成熟和类型转换。通过单细胞测序和B细胞受体谱系重建，他们发现这些成熟的高亲和力致病抗体，其胚系前体竟是具有低亲和力NMDAR结合能力的“天然自身抗体”。这一发现首次将胚系编码的抗体与自身免疫性疾病直接联系起来。

抗体功能多样性的结构基础

利用冷冻电镜技术，研究团队解析了多种肿瘤来源的成熟抗体及其胚系前体与NMDAR复合物的高分辨率结构。这些抗体结合在NMDAR氨基末端结构域的不同表位上，有的甚至结合在GluN1和GluN2B亚基的界面，显示出多样化的结合模式。更重要的是，不同的结合方式导致了截然相反的功能：有的抗体（如SK3D）能稳定NMDAR的“预激活”构象，增强通道电流；而有的抗体（如SK5G）则倾向于稳定“非活性”构象，抑制通道电流。

从抗癌到致病的一体两面

在功能上，增强NMDAR功能的抗体（如SK3D）能直接诱导NMDAR阳性肿瘤细胞的兴奋性毒性死亡，并激活免疫反应，在体内显著抑制肿瘤生长，甚至达到病理学完全缓解。然而，将这种增强型抗体直接注入小鼠脑室，却能精确模拟出ANRE的两大核心症状：自主神经功能紊乱（如体温升高）和癫痫发作阈值降低。相反，抑制型抗体（如SK5G）则无此效应。

临床关联：肿瘤NMDAR表达与抗体产生

在53例三阴性乳腺癌患者中，约15%的患者血浆中存在可检测的抗NMDAR抗体，且这些患者预后更好，无疾病进展。免疫组化和流式细胞术证实，在抗体阳性的患者肿瘤中，确实存在NMDAR阳性表达的癌细胞。

总之，这项研究揭示了癌症免疫与自身免疫之间的“机械性权衡”，为理解自身免疫病的起源提供了全新框架，也为未来开发更安全的免疫疗法提供了思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10278-0

制版人：十一

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