从已上市ADC药物的QT间期延长风险中学到了什么？

自2000年首个抗体药物偶联物（ADC）gemtuzumab ozogamicin获批以来，ADC领域的研发格局已发生深刻变革。截至2025年3月，美国FDA已批准14种ADC药物，另有100余种处于不同临床开发阶段，充分彰显了这一新型治疗方式的广阔应用前景。尽管ADC药物疗效显著，但毒性问题仍是其研发过程中的关键瓶颈，进一步优化ADC治疗的核心的在于更好地理解并管控其相关毒性，例如通过采用新型载荷、研发更高效的连接子技术等方式加以突破。

QT间期延长是尖端扭转型室速（TdP）——一种潜在致命性室性心律失常——的已知危险因素。因此，评估并降低QT间期延长的潜在风险，是药物研发过程中的基本要求，对于肿瘤治疗药物而言尤为重要。这是因为肿瘤患者本身已面临更高的心血管并发症风险，且其群体对药物诱导的QT间期延长更为敏感，主要原因包括：其一，癌症患者常合并基础心血管疾病，会显著加剧致QT间期延长药物的作用；其二，多数癌症患者需接受多药联合治疗，其中部分药物可能独立诱发QT间期延长，或与其他同类药物产生协同作用，进一步增加风险；其三，化疗所致的恶心、呕吐、腹泻等不良反应，可能引发低钾血症、低镁血症等电解质紊乱，而这两类电解质异常均为QT间期延长的明确危险因素。

二十年前，ICH发布E14指南，为药物QT间期延长潜力的评估提供了标准化框架，并建议开展“全面QT”（TQT）研究。然而，肿瘤药物研发的特殊性，为该指南的实际应用带来了诸多挑战：一方面，肿瘤治疗药物的细胞毒性较强，在健康志愿者中开展TQT研究存在伦理争议；另一方面，在癌症患者群体中采用安慰剂对照治疗，同样面临伦理困境。多年来，E14指南持续更新完善，逐步纳入了浓度-反应关系、组合产品、大型靶向蛋白与单克隆抗体、特殊场景应用等相关问答内容，同时补充了与非临床评估相结合的相关要求，以更好地适配肿瘤药物等特殊领域的研发需求。ADC因其由单克隆抗体、连接子和细胞毒性载荷组成的复杂结构，在QT风险评估方面面临独特挑战。小分子载荷通常是强效细胞毒素，如微管抑制剂或DNA损伤剂，通常是导致大部分全身毒性（包括潜在心脏毒性作用）的原因。然而，抗体成分和连接子的稳定性也会影响载荷的药代动力学和生物分布，这使得QT相关风险的预测和评估变得复杂。此外，ADC通常用于晚期癌症患者，这些患者可能存在预先存在的心脏疾病，或正在接受其他已知具有心脏毒性潜力的治疗，这进一步增加了QT间期延长数据解读的复杂性。FDA关于ADC临床药理学考虑的指南建议，ADC的QT间期延长风险评估应关注未结合的载荷、连接子以及任何具有药理学意义的代谢物，除非机制考虑或临床或非临床研究数据表明抗体本身存在致心律失常风险。原则上，QT间期延长风险的表征应采用与小分子药物类似的方式。

总结下FDA批准的ADC所采用的QT风险评估方法，包括原始批准时标签中的QT风险评估信息。回顾每种ADC的非临床和临床致心律失常风险评估策略，包括QT分析方法和关键结果。

已获批 ADC 的监管风险评估

截至 2025 年 3 月，FDA已批准 14 种 ADC 用于治疗，其中 12 种目前仍在销售，下表总结了14款ADC药物的靶点、获批时间、适应症及标签中QT相关信息。

以卡奇霉素（calicheamicin）衍生物为载荷的 ADC

卡奇霉素是一种 DNA 损伤剂，以其衍生物为载荷的 ADC 包括gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg®，2000 年加速获批，2010 年撤市，2017 年重新获批）和inotuzumab ozogamicin（Besponsa®，2017 年获批）。这两种 ADC 的标签中均有关于 QT 间期延长的警示。

在inotuzumab ozogamicin的 INO-VATE ALL 试验中，162 例患者中有 4 例（3%）出现经 Fridericia 公式校正的心率相关QTcF较基线增加≥60 毫秒；164 例患者中有 2 例（1%）报告 2 级 QT 间期延长。这些发现使得inotuzumab ozogamicin的标签中增加了 QT 间期延长的警示，且该风险进一步扩展至该类载荷相关的风险。Gemtuzumab ozogamicin 2017 年重新获批的标签中，也因载荷相关的类别风险增加了 QT 间期延长的警示，FDA 还通过上市后要求（PMR）强制其开展 QT 间期延长评估研究。

以奥里斯他汀（auristatin）衍生物为载荷的 ADC

奥里斯他汀是一种微管破坏剂，以其衍生物为载荷的 ADC 包括以单甲基奥里斯他汀 E（MMAE）为载荷的 ADC 和以单甲基奥里斯他汀 F（MMAF）为载荷的 ADC。

以 MMAE 为载荷的 ADC 包括brentuximab vedotin（Adcetris®，2011 年获批）、polatuzumab vedotin-piiq（Polivy®，2019 年获批）和enfortumab vedotin-ejfv（Padcev®，2019 年获批）。以 MMAF 为载荷的 ADC 是belantamab mafodotin-blmf（Blenrep®，2020 年获批，2022 年撤市）。

在获批剂量水平下，这些 ADC 的处方信息中均未包含 QT 间期延长的警示。

以美登素（maytansinoid）衍生物为载荷的 ADC

美登素是一种破坏微管功能的细胞毒性物质，以其衍生物为载荷的 ADC 包括以 DM1 为载荷的ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla®，2013 年获批）和以 DM4 为载荷的mirvetuximab soravtansine-gynx（Elahere®，2022 年获批）。在获批剂量下，这些 ADC 的标签中均未提及 QT 间期延长的风险。

以 PE38 为载荷的 ADC

Moxetumomab pasudotox-tdfk（Lumoxiti®，2018 年获批，2023 年因患者使用率不足撤市）的载荷为 PE38，这是一种强效重组假单胞菌外毒素，可诱导细胞死亡。该 ADC 未开展正式的 QT 评估，标签中也无 QT 间期延长相关信息。在 FDA 多学科审查中，FDA 的 QT-IRT 团队认为现有临床数据未表明其存在显著的 QT 间期延长风险。

以喜树碱（amptothecins）衍生物为载荷的 ADC

喜树碱是拓扑异构酶 I 抑制剂，以其衍生物为载荷的 ADC 包括：

以德卢替康（deruxtecan (Dxd) ）为载荷的fam-trastu­zumab deruxtecan-nxki（Enhertu®，2019 年获批）和近期获批的datopotamab deruxtecan-dlnk（Datroway®，2025 年 1 月获批）；以 SN-38 为载荷的sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy®，2020 年获批）。

Enhertu 的标签中无 QT 间期延长的警示，但因其含曲妥珠单抗成分，标签中提及了左心室功能障碍这一其他心血管不良事件的风险；Datroway的标签中无 QT 间期延长风险相关内容；Trodelvy 的标签中无 QT 间期延长相关信息，FDA 已通过 PMR 要求申办方基于 3 期研究中的子研究提交 QT 间期延长评估报告。

以 tesirine 为载荷的 ADC

Loncastuximab tesirine-lpyl（Zynlonta®，2021 年获批）的细胞毒性载荷为 tesirine，这是一种吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体，可与 DNA 结合并导致细胞死亡。其标签中无 QT 间期延长的警示。

非临床促心律失常风险评估

根据ICH S7B的描述，对潜在延迟心室复极风险的非临床评估包括两方面：一是体外评估hERG阻滞或心室复极延迟情况；二是体内评估QT间期延长情况，评估可通过犬或非人灵长类动物的专门遥测研究进行，也可作为毒理学评估的一部分。虽后者效率更高，但心电图数据质量可能低于专门的遥测研究，进而可能影响QT评估的可靠性。

对于ADCs药物，非临床研究通常聚焦于小分子载荷，因其是最可能与心脏离子通道相互作用的成分。不过，整个ADC（包括抗体和连接子）的作用也需考虑，因为这些成分会影响载荷的药代动力学和生物分布。已获批ADC的研究经验显示，大多会对未结合的载荷进行体外hERG试验评估，同时在非人灵长类动物的安全性或毒理学研究中，使用ADC进行体内评估。由于临床中载荷浓度较低，相对于hERG试验中的半数抑制浓度（IC50），安全边际通常较大，因此载荷多属于低风险类别。已获批的ADC未报告非临床方面的发现，仅在trastuzumab deruxtecan的研究中，有一只雄性食蟹猴出现QT间期延长，且该情况发生时的剂量是人类推荐临床剂量的15倍。

QT间期延长的临床评估

根据ICH E14指南，通常建议在临床研发中评估非抗心律失常药物延长QT/QTc间期的潜力。但对于ADCs而言，全面QT研究通常不可行。一方面，健康受试者中释放的载荷具有细胞毒性，存在安全顾虑；另一方面，在癌症患者中设置安慰剂组存在伦理问题。因此，可考虑采用一种专门的临床研究作为替代方案，该方案整合全面QT研究的诸多关键要素，以评估患者的QT延长风险。另一种替代方法是开展QTc评估，基于早期临床研究中收集的ECG数据进行浓度-心率校正QT间期（C-QTc）建模。

前3种获批ADC（gemtuzumab ozogamicin、brentuximab vedotin、trastuzumab emtansine）及后续的trastuzumab deruxtecan，均采用了专门的QT研究方法。肿瘤领域的专门QT研究能在患者中获得高质量ECG数据，但未纳入传统全面QT研究的设计要素（如交叉设计vs平行设计、阳性对照、健康志愿者、安慰剂对照试验），这是由该患者人群的特点所决定的。

在这些研究中，首个治疗周期内给药后的多个时间点会收集三次ECG（Brentuximab vedotin为四次）及药代动力学（PK）样本，随后进行C-QTc分析，每项研究约纳入50名患者。通常会收集12导联ECG，brentuximab vedotin则采用动态心电图监测。

对于另外6种ADC，早期临床试验中会在给药后的多个时间点及多个治疗周期内，收集三次ECG及PK样本。数据集汇总自一项或多项研究，纳入的癌症患者样本量从17例（enfortumab vedotin）到290例（belantamab mafodotin）不等，用于C-QTc分析。

对于3种ADC（moxetumomab pasudotox、sacituzumab govitecan、mirvetuximab soravtansine），基于有限时间点（基线时和输注后）收集的单导联ECG进行了安全性ECG分析，且无PK信息。针对sacituzumab govitecan，FDA已发布PMR，需利用3期子研究的数据开展C-QTc分析，但其结果尚未公开。

采用Fridericia公式校正心率对QT终点的影响（即QTcF）。C-QTc分析中，以ADC浓度和/或（游离）载荷浓度作为浓度测量指标。对于3种ADC（trastuzumab emtansine、polatuzumabvedotin、belantamabmafodotin），还探索了总抗体浓度。

通常会建立线性混合效应模型，以探索和描述浓度与QT间期延长之间的关系。在某些情况下，会通过模拟预测特定载荷或ADC浓度下QT间期的变化，或QT延长超过10毫秒的概率。

C-QTc分析显示，QT与ADC或载荷浓度之间要么无关联，要么仅存在轻微正相关，且在治疗剂量水平下，这种关联并未转化为具有临床意义的QT延长（inotuzumab ozogamicin、polatuzumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、belantamab mafodotin、loncastuximab tesirine）。在部分分析中，模拟结果还显示，相对于基线的QTcF变化的90%置信区间上限在所有时间点均未超过10毫秒（inotuzumab ozogamicin、polatuzumab vedotin-piiq）。

对于近期获批的datopotamab deruxtecan，其C-QTc分析利用了1期研究的数据，并参考了trastuzumab deruxtecan研究的数据——在trastuzumab deruxtecan研究中，deruxtecan的血药峰浓度显著高于datopotamab deruxtecan（按6mg/kg每3周1次给药时载荷的血药峰浓度）。引用trastuzumab deruxtecan数据的理由是，抗体被认为与QTc评估无关。

最后

根据美国心脏协会指南，QTc间期的参考值为：男性≤450毫秒，女性≤470毫秒。通常将QTc间期≥500毫秒或较基线延长≥60毫秒作为停药阈值。监管指南为药物研发中药物诱导QTc间期延长风险的研究提供了框架。

ADCs是一类新型治疗药物，目前已有14种获批，更多处于临床研发阶段。从理论上看，基于ADC的单抗成分及低水平的循环载荷，其风险应较低。临床前和临床研究已证实，单抗的促心律失常风险始终较低。载荷作为有毒小分子，理论上可能存在QT间期延长倾向，但当作为ADC的一部分通过抗体靶向递送时，载荷剂量极低，导致全身游离载荷浓度非常低。因此，这些小分子在hERG阻滞介导的QT间期延长风险方面，具有足够大的安全边际。

在有公开数据的ADC中，在临床相关载荷浓度下，均未显示出对hERG通道的抑制作用。同样，在体内QT试验中，也未出现意义的QTc间期延长。这些核心非临床试验中观察到的“双阴性”特征（即体外无显著hERG抑制，体内无QTc间期延长）表明，ADC类药物整体的促心律失常风险较低。临床数据进一步支持了这一发现，包括专门的QT研究和浓度-心率校正QT间期分析，均一致显示ADC的QTc间期延长风险极低或无。与过往很多研究的结论一致。

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