J Virol | 复旦大学徐巍/姜世勃/陆路团队提出以EK1多肽为核心的广谱抗冠状病毒联合疗法

冠状病毒的持续进化与变异，让传统单靶点抗病毒疗法频频遭遇瓶颈。SARS-CoV-2新变异株的强免疫逃逸特性，更是大幅削弱了中和抗体、蛋白酶抑制剂等药物的治疗效果；而最近对野生动物的元基因组调查进一步揭示，冠状病毒仍存在未来跨物种传播的潜在风险，开发兼具广谱性与抗耐药性的冠状病毒防治策略已成为全球公共卫生领域的迫切需求。

2026年3月30日，复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院/基础医学院的徐巍、姜世勃、陆路研究团队在国际权威病毒学期刊《Journal of Virology》发表题为“Potent in vitro synergistic antiviral effects of the pan-coronavirus fusion inhibitor EK1 in combination with RBD-specific antibodies or Mpro inhibitors”的研究论文。该研究创新性地以泛冠状病毒融合抑制剂 EK1 多肽为核心骨架，构建出靶向病毒生命周期中两个或三个关键阶段的联合抗病毒疗法，在体外实验中展现出强效的协同抗病毒效果，可显著降低药物使用剂量，为应对新冠变异株感染及未来冠状病毒新发疫情提供了全新的治疗框架与实验依据。

冠状病毒是威胁全球公共卫生的持续性、进化性病原。21世纪以来，冠状病毒已引发三次大流行：2002/2003年的SARS、2012年的MERS以及2019年以来的COVID-19，均造成了严重的呼吸道疾病、大量人员伤亡和深远的社会经济影响。

研究团队以前期开发的泛冠状病毒（Pan-CoV）融合抑制剂EK1 多肽为核心骨架，系统探究了不同联合策略的抗病毒效果。与靶向可变区域的中和抗体、仅作用于单一复制环节的小分子药物不同，EK1 的作用靶点为不同冠状病毒中高度保守的功能区域，不易受病毒变异影响，具备成为广谱抗病毒策略核心骨架的潜力。基于这一特性，研究团队设计了多阶段联合治疗策略，通过同时靶向冠状病毒生命周期中的受体结合、膜融合、病毒复制三个非重叠关键阶段，实现多机制协同抗病毒抑制。

图1联合抗病毒三叉戟疗法的概念框架

双重联合策略：强效抑制新冠变异株，应对免疫逃逸

团队首先开展EK1 与两种双特异性中和抗体（bn03、G7）的双重联合实验。结果显示，该组合对多种 SARS-CoV-2 流行株表现出强效协同抑制效果；尤为关键的是，对于能逃逸 G7 抗体的 XFG、NB.1.8.1 等新型免疫逃逸株，EK1 仍能保持高效的抗病毒活性，成为联合策略中稳定的“核心骨架”，有效破解了抗体药物的免疫逃逸难题。

图2 EK1与抗体联合使用的抗病毒活性

跨冠状病毒广谱效应：EK1与 Mpro抑制剂联合覆盖多种毒株

随后，团队将EK1 与三种临床级 Mpro 抑制剂进行联合研究。该组合不仅对SARS-CoV-2 BA.2 展现出显著协同抗病毒效应，对另一种人类冠状病毒 HCoV-OC43也表现出协同抑制效果。这充分证实了该联合用药策略强大的广谱抗病毒潜力，为应对未来可能出现的冠状病毒变异及耐药性问题，提供了一种优于单药治疗的全新方案。

图3 EK1与Mpro抑制剂联合使用的抗病毒活性

三重联合体系：低剂量实现高效能，大幅提升用药安全性

在双重联合研究的此基础上，团队进一步构建EK1 + bnAb + Mpro 抑制剂的三重联合抗病毒体系。实验结果表明，所有测试的三重组合均呈现协同效应，其中50%的三药组合表现出强协同效应；尤以EK1 + G7 + PF-07321332 组合的效果最为优异，可使EK1、G7、PF-07321332 的用量分别降低 6.46 倍、6.39 倍和 4.75 倍，实现了“低剂量、高效能”的治疗目标。

图4 EK1 + G7 + PF-07321332联合抗病毒活性

该以EK1 为核心的联合抗病毒策略，除具备强效的协同抗病毒效果，还拥有两大核心优势：

1.模块化设计，灵活应对病毒进化：以保守的EK1 为核心骨架，可根据新冠病毒变异株的特性快速替换中和抗体或 Mpro 抑制剂组分，无需重构整体策略，大幅提升了应对病毒变异的效率；；

2.显著降低药物使用剂量，提升了用药安全性：各药物的协同作用大幅减少了单药使用剂量，不仅能降低药物潜在的毒副作用，还可减少药物成本，为临床转化奠定了良好基础。

该研究的创新性设计，为开发广谱、抗耐药冠状病毒疗法提供了重要的理论依据和实验支撑，同时也为其他包膜病毒的联合治疗提供了全新思路与参考范式。

复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学基础医学院的姜世勃教授、陆路教授和徐巍副研究员为本文的共同通讯作者，修瑞雪博士研究生为第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、广州国家实验室重大项目、上海市科技重大项目等多项基金的资助。

原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00076-26

编辑：吃一口小猫