煮面时想出的“诺奖级”发现：他如何用一管血改写人类生育史？| 诺奖风向标（一）

在现代医院的产科走廊里，我们常会看到，孕妇们只需伸出手臂，做个再寻常不过的抽血检查，几天后便能得知腹中胎儿是否健康。但在仅仅二十多年前，这还是一个科幻般的场景。

那时，想要确诊胎儿是否患有唐氏综合征，唯一的“金标准”是羊水穿刺——将一根长长的穿刺针刺入孕妇腹部，抽取羊水。这项检查虽然准确，却伴随着约0.5%的流产风险。对于无数渴望新生命的家庭来说，无异于一场左右为难的赌博。

▲羊膜穿刺示意图（图片来源：wikipedia）

终结这场赌博、让产检变得像验血一样安全的，是一位来自中国香港的科学家——卢煜明。

凭借“无创产前检测技术”（NIPT），他使全球数千万母亲和胎儿不必再冒险。近年来，他接连斩获未来科学大奖、汤森路透引文桂冠奖、科学突破奖、拉斯克奖等重量级荣誉，当选美国国家科学院外籍院士、中国科学院院士，并连续多年被诸多媒体预测为诺贝尔奖热门人选。

▲卢煜明获得2016年未来科学大奖

寻找“稀有碎片”

卢煜明的科学故事，始于一种近乎执拗的“逆行”。

1980年代，卢煜明远赴英伦，先后在剑桥、牛津大学求学。在那个年代，医学界普遍认为：胎儿与母亲的血液循环是互不相通的，胎盘像一道严密的屏障，阻挡了胎儿细胞进入母体。

但年轻的卢煜明不信邪。他在想，如果能从母亲的血液里找到胎儿的细胞，是不是就不用做危险的羊水穿刺了？这个想法在当时看来简直是天方夜谭。

在牛津的科研生涯中，他像一个行走在沙漠中的淘金客，尝试了各种方法捕捉母体血液中稀少的胎儿细胞，但结果令人绝望——胎儿细胞实在太少了，少到根本无法用于临床诊断。研究迟迟没有取得突破。在同行眼中，这个年轻人钻进了一个没有出口的死胡同。

转机出现在1996年回归香港的前夕，卢煜明先后遇到了两个“灵感迸发”时刻。首先，是在《自然·医学》杂志上看到关于肿瘤 DNA 进入血液的研究。既然肿瘤能释放 DNA 到血浆中，比一般肿瘤大得多的胎儿是否也会释放 DNA 进入母体呢？其后的一个夜晚，卢煜明在宿舍里煮泡面。看着沸腾的水中面条翻滚，汤汁逐渐变得浑浊，一个念头突然像闪电一样击中了他：如果很难在血液里捞到完整的“面条”（细胞），那么“汤”（血浆）里会不会有脱落的碎屑（DNA）？而“煮”这个动作，恰好能灭活血浆中会降解DNA的酶，从而捕捉到那些稍纵即逝的信号。

回到实验室，他做了一个并不复杂却颇为大胆的实验：将孕妇的血浆加热，然后提取上清液进行 PCR 扩增。结果令他震惊——孕妇血浆中清晰地显示出Y染色体的信号，它来自孕妇体内的男婴。

1997年，卢煜明在权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了那篇改变历史的论文，向世界宣告：母体血浆中存在高浓度的胎儿游离 DNA（cffDNA）。这一发现，直接推翻了数十年的医学教条。原来，我们一直试图在大海里捞针（细胞），却忽略了海水本身（血浆）就已经充满了答案。

时势与英雄

发现 cffDNA 只是万里长征第一步，将其转化为临床可用的检测技术，卢煜明又走了整整11年。

最大的拦路虎在于“背景噪音”。孕妇血浆中更多的仍是母亲自己的 DNA。卢煜明曾尝试过“数字PCR”技术，试图通过将样本稀释到极致来计数，但高昂的成本让商业化遥遥无期。几乎同一时期，大洋彼岸的斯坦福大学教授斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）也在尝试攻克这一难题，双方在学术和专利上展开了激烈的竞速。

2008年，二代测序技术（NGS）的横空出世，卢煜明敏锐地抓住了这项“时代红利”。他不再纠结于“谁是妈妈的，谁是宝宝的”，转而采用一种颇具暴力美学的策略——全基因组测序 + 统计学分析。

他的逻辑是：如果胎儿是21-三体，那么母体血浆中来自21号染色体的 DNA 片段总比例，必然要比正常孕妇出现微小但确定的上浮。只要测序的数据量足够大，利用统计分析，就能精准地捕捉到这微小的波动。

2008年，卢煜明团队在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了基于 NGS 的无创产检技术。这一技术迅速展现出惊人的准确率（超过99%），并以极快的速度在全球临床推广。

如今，NIPT 已经成为全球90多个国家产前检查的标准流程，数以千万计的孕妇因此免受穿刺之苦。

从“生”到“死”的生命密码

作为一名极具前瞻性的科学家，卢煜明的目光并未止步于产检。这项由肿瘤 DNA 所启发的胎儿健康检测，是时候“回馈”一下肿瘤了。作为寄生在人体内生长迅速的异质组织，肿瘤也会向血液中释放它的痕迹——循环肿瘤DNA（ctDNA）。

卢煜明将目光投向了华南地区高发的鼻咽癌。这种癌症早期症状隐蔽，确诊时往往已是晚期。2017年，他在《新英格兰医学杂志》发表了一项里程碑式的研究：通过分析血浆中的 EB 病毒 DNA，他在2万多名无症状人群中，成功筛选出了早期的鼻咽癌患者。

近年来，卢煜明团队的研究更加深入微观世界，开创了“片段组学”（Fragmentomics）这一全新领域。他们发现，胎儿 DNA、肿瘤 DNA 和正常细胞 DNA 在血液中被切割的“姿势”是不一样的——片段的长短、末端的序列特征都有独特的“指纹”。利用这些特征，卢煜明正在开发一种“多癌种筛查”技术（MCED）。只需一管血，就可能能发现是否患癌，还能通过DNA的甲基化标签，追溯癌症究竟源自哪个器官。这不仅是技术的升级，更是对癌症诊断范式的重塑。

看见不可见之物

在接受媒体采访时，卢煜明曾提到，“科学对我而言，从来不是一份工作，而是刻进生活的嗜好”。也正因如此，卢煜明的许多科研灵感，就藏在日常之中从煮泡面中看到“汤”与“碎屑”、联系胎儿与肿瘤的科学线索……为他带来成功的不仅是对生命科学的深刻理解，更有天马行空的“跨界思考”。

对于是否能获得诺贝尔奖，卢煜明表现得颇为淡然。在他看来，最好的奖赏已经发生——那就是在街头巷尾，看到一位位孕妇能够安心地享受孕育生命的喜悦，而不再被长针穿刺的恐惧所笼罩。

参考资料

Lo, Y. M. D., et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. The Lancet 350.9076 (1997): 485-487.

Chiu, R. W. K., ... & Lo, Y. M. D. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma." Proceedings of the National Academy of Sciences. PNAS 105.51 (2008): 20458-20463.

Chan, K. C. A., ... & Lo, Y. M. D. Analysis of plasma Epstein–Barr virus DNA to screen for nasopharyngeal cancer. New England Journal of Medicine 377.6 (2017): 513-522.

Lo YMD, Han DSC, Jiang P, Chiu RWK. Epigenetics, fragmentomics, and topology of cell-free DNA in liquid biopsies. Science. 2021;372(6538):eaaw3616.

Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D'Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Jan;45(1):16-26