Cancer Letters丨HOX编码定义跨癌种谱系分析新框架并揭示RUNX1T1–HDAC重编程驱动肿瘤谱系可塑性

癌症仍然是全球范围内导致死亡的主要原因之一。尽管针对特定分子通路的靶向治疗显著改善了部分患者的预后，但肿瘤几乎不可避免地发展出耐药性。其中， “ 谱系可塑性（ lineage plasticity ）” 作为一种关键机制，使肿瘤细胞能够通过去分化及再分化改变自身谱系身份，从而逃逸针对原有谱系依赖的治疗策略，已成为驱动肿瘤进展和治疗失败的重要生物学基础。然而，目前对于谱系可塑性的理解仍然停留在 “ 现象描述 ” 和 “ 单癌种标志物 ” 层面，缺乏一种能够在跨癌种尺度上统一定义、量化并动态追踪谱系状态的理论框架。这一缺口不仅限制了对肿瘤进化规律的系统认识，也制约了谱系可塑性作为预测耐药生物标志物的临床转化潜力。

近日，耶鲁大学医学院牟平教授团队在Cancer Letters发表了题为：HOX Code-Based Stratification Reveals RUNX1T1-HDAC Reprogramming as a Targetable Driver of Lineage Plasticity Across Cancers的研究论文， 试图从框架 上突破这一限制。该研究并非仅识别新的分子因子，而是提出并系统建立了一个基于HOX编码（ HOX code ）的泛癌谱系分析新范式（ paradigm ），并在此框架下揭示了RUNX1T1–HDAC介导的表观遗传重编程是驱动谱系可塑性的核心机制，同时定义了可直接靶向的治疗依赖通路。

在方法学上，该研究以计算生物学为核心驱动力，整合多组学数据并构建跨尺度分析体系。通过对超过 8 万例 RNA 测序数据（覆盖 23 种癌症及 114 种亚型）的系统建模，研究团队提出 HOX 编码这一 “ 谱系分子坐标系 ” ，将原本依赖经验定义的肿瘤谱系转化为可量化、可比较的表达空间。这一框架不仅能够稳定区分不同肿瘤谱系，更重要的是能够在泛癌层面识别出传统分类体系难以捕捉的谱系可塑性状态，从而将 “ 谱系 ” 这一概念从静态标签提升为可计算、可动态解析的系统性特征。

在这一新框架下，研究进一步发现，在前列腺癌、肺癌及急性髓系白血病等多种肿瘤中，谱系可塑亚型均表现出一致的 HOX 编码重塑特征。例如，在前列腺癌中，谱系可塑细胞表现为前端 HOX 基因上调而后端 HOX 基因（如 HOXB13 ）丢失，提示其从分化上皮状态向去分化、干性样状态转变。这些结果表明， HOX 编码不仅能够定义谱系身份，还能够作为一种统一尺度，捕捉不同癌种中共享的谱系转换轨迹，从而在概念上实现了谱系可塑性的跨癌种统一表征。

基于这一计算框架，研究团队进一步通过跨癌种整合分析鉴定出 RUNX1T1 作为谱系可塑性的核心驱动因子。该基因在多种谱系可塑肿瘤中持续上调，并在单细胞及临床样本中与 HOX 编码变化及干性、 EMT 和神经内分泌程序高度一致。功能实验进一步证明， RUNX1T1 不仅是相关标志物，更是维持谱系可塑状态所必需的调控节点，其下调可逆转 HOX 编码并推动细胞向分化状态回归。

在机制层面，该研究进一步体现了方法学上的整合创新。通过引入 AI 驱动的蛋白结构建模与复合物预测方法，系统解析 RUNX1T1 的分子互作网络，发现其可与 NCOR/HDAC 共抑制复合物形成稳定功能单元。随后结合生化实验与染色质分析，证实该复合体通过抑制增强子活性、重塑染色质状态，从而广泛关闭谱系分化程序，驱动细胞进入可塑状态。这一过程将计算预测与实验验证深度耦合，从机制层面揭示了谱系重编程的核心表观遗传逻辑。

在转化层面，该研究进一步将这一 “ 谱系可塑性框架 ” 延伸至治疗策略的设计。通过结合纳米递送技术（脂质纳米颗粒介导基因沉默）与 HDAC 靶向抑制，研究表明 RUNX1T1–HDAC 轴构成谱系可塑性肿瘤细胞的关键依赖通路，其干预能够显著抑制耐药肿瘤细胞的生长。这一结果不仅验证了机制的功能意义，也进一步表明谱系可塑性并非仅是逃逸现象，而是可被精准利用的治疗靶点。

总体而言，该研究通过计算生物学框架构建、 AI 方法学驱动的机制解析以及纳米递送介导的功能干预，在概念与技术两个层面上实现了突破：一方面，建立了一个可推广至多癌种的谱系分析新范式，将谱系可塑性从分散现象提升为可系统建模的生物学过程；另一方面，明确了 RUNX1T1–HDAC 轴作为这一过程的核心调控节点及其可靶向性。该工作不仅重塑了对肿瘤谱系与耐药机制的理解，也为精准识别和干预谱系可塑性提供了新的理论基础与技术路径。

此外，本研究由耶鲁大学医学院牟平教授团队主导完成。第一作者为牟平研究组的蒋雨吟和程思远博士。来自计算生物学、肿瘤生物学及临床研究等领域的多位合作者在数据分析、机制研究及方法学开发方面提供了重要支持，为本研究的顺利开展和深入解析做出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218465

制版人：十一

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