自然·通讯 | 南方科技大学/南昌大学龚欣/谢田团队揭示神经酰胺合酶高级组装新机制

细胞的生命活动离不开精细的调控，而脂质代谢的平衡对维持细胞稳态至关重要。神经酰胺作为鞘脂代谢的核心分子，参与调控细胞凋亡、分化、衰老等多种关键过程。其合成失调则与代谢性疾病、神经退行性疾病及癌症的发生发展密切相关。在真核细胞中，神经酰胺合酶负责催化神经酰胺的合成，但其自身活性如何被精确调控，一直是科学家探索的谜题。以往研究发现，这类酶可以形成二聚体，但其更高级的组装形式及其生理意义尚不明确。

2026年4月1日，南方科技大学生命科学学院/南昌大学龚欣/谢田团队在《自然·通讯》上发表题为《酵母神经酰胺合酶高级寡聚化界面的结构与功能解析》的研究论文。该研究通过冷冻电镜技术，首次解析了酵母神经酰胺合酶Lac1-Lip1复合物组装成4:4高级复合体的高分辨率结构，并意外发现，这一看似抑制酶活的组装界面，在细胞应对鞘脂合成压力时，却扮演着精细调节神经酰胺产量的关键角色。

研究团队在纯化酵母神经酰胺合酶时，发现除了已知的2:2复合物外，还存在一种分子量更大的高级复合物。通过冷冻电镜解析，他们获得了分辨率为3.36 Å的4:4复合物结构。结构显示，该复合物由两个2:2亚复合物通过Lac1亚基之间的相互作用二聚化而成。在二聚化界面，一个Lac1亚基的C末端第8个跨膜螺旋发生了约45度的剧烈扭转，深深嵌入相邻Lac1亚基的跨膜螺旋6/7/8形成的疏水沟槽中，形成了一个1380.9 Ų的巨大相互作用界面。通过引入L379A/L383A/I387A突变破坏关键疏水作用，该高级复合体便无法形成，证实了这一界面对于组装至关重要。

令人意外的是，这个二聚化界面恰好位于酰基辅酶A底物结合口袋的上方。将4:4复合物结构与底物结合状态的2:2复合物结构进行比对，发现发生扭转的TM8螺旋会与底物酰基辅酶A部分产生严重的空间位阻，仿佛一个“塞子”堵住了底物进入催化腔的通道。体外酶活实验也证实，富含4:4复合物的蛋白样品活性比富含2:2复合物的样品低约30%。这一切都强烈暗示，这种高级组装可能是一种酶活自抑制机制。

然而，进一步的体内功能实验却揭示了截然不同的图景。在酵母中，当用抗生素Aureobasidin A抑制复杂鞘脂合成时，破坏二聚化界面的突变体酵母，其神经酰胺（特别是C26长链脂肪酸型）的累积量显著低于野生型酵母，并且其生长状态反而优于野生型。如果这个界面只是一个简单的“关闭开关”，那么破坏它应该导致酶活升高、神经酰胺累积增多，但实验结果恰恰相反。这表明，该界面并非一个静态的抑制元件，而是一个重要的调控枢纽。它可能将神经酰胺的合成与细胞需求、压力信号紧密耦合，其破坏会导致酶在压力下无法做出正确的反应，最终表现为产量下降。

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