EGFR和并TP53突变，预后差？阿美替尼联合化疗显著延长PFS

表皮生长因子受体（EGFR）突变是肺癌中最常见的致癌驱动因素之一，在亚洲肺腺癌患者中发生率高达40%-60%。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗方案，中位无进展生存期（PFS）约为18-20个月。然而，患者临床结局仍存在异质性。随着新一代测序（NGS）技术的广泛应用，EGFR突变型NSCLC中伴随突变检出率显著增加，最高达92.9%。这些变异包括非EGFR驱动基因突变（如KRAS、ERBB2、MET）和肿瘤抑制基因（TSG）突变（如TP53、RB1、PTEN）。TP53突变是最常见的共突变事件，发生率55%-65%；其他TSG突变（如RB1、PTEN、ARID1A）检出率通常低于10%。前期BENEFIT研究显示，仅携带EGFR敏感突变的患者接受一代吉非替尼治疗的中位PFS最长（13.2个月），而伴TSG共突变或非EGFR驱动基因改变者获益显著缩短（分别为9.3个月和4.0个月）。多项研究一致表明，TSG共突变对EGFR-TKIs疗效具有负面影响，且该趋势跨越多代药物。

EGFR-TKIs单药治疗的局限性促使研究者探索化疗联合方案的可行性。证实，第三代EGFR-TKI联合铂类-培美曲塞方案较单药显著延长无EGFR选择人群的PFS和总生存期（OS），并获美国FDA及中国NMPA批准。然而，化疗强化导致血液学毒性增加，且奥希替尼单药组部分患者仍获得长期生存。这提示并非所有患者均需联合治疗，亟需明确最可能获益的特定人群。

阿美替尼是中国（2020年）及英国（2025年）获批的新型第三代EGFR-TKI，可不可逆选择性抑制EGFR敏感突变（如19外显子缺失、L858R）及T790M耐药突变。显示，阿美替尼联合化疗较单药显著延长PFS，但未报告共突变亚组结果。为填补这一证据空白并明确伴TSG共突变的EGFR突变型NSCLC最佳一线策略，研究者设计了ACROSS1和ACROSS2两项多中心、开放标签、随机Ⅲ期试验。ACROSS1纳入伴非EGFR驱动基因共突变患者，目前处于主要终点随访阶段；ACROSS2则聚焦伴EGFR敏感突变及TSG共突变人群。作为首个针对该分子定义人群的前瞻性确证性研究，ACROSS2旨在回答关键临床问题：化疗强化能否克服TSG共突变的不良预后影响？

截图来源：CA Cancer J Clin

研究方法

ACROSS2研究：是一项多中心、开放标签、随机III期临床试验。旨在对比阿美替尼（aumolertinib）联合卡铂+培美曲塞与阿美替尼单药，在EGFR敏感突变伴TSG共突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、缓解深度及新发脑转移比例等。探索性分析评估EGFR突变等位基因分数与疗效相关性，以及特定TSG共突变对临床结局的影响。

纳入标准

纳入标准：年龄18-75岁，经组织学或细胞学确诊的局部晚期（ⅢB/Ⅳ期，按AJCC第8版分期）或转移性NSCLC，既往未接受过晚期系统治疗。接受过手术的Ⅰ-Ⅲ期患者若在完成新辅助/辅助化疗、放化疗或靶向治疗后≥6个月复发且入组时为ⅡIB/Ⅳ期，亦符合条件。126例随机化患者中，5例（4.0%）接受过肺切除术，均在术后≥6个月出现复发/转移且入组时为ⅡIB/Ⅳ期。

所有患者需同时满足：①携带EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R）；②经OncoCompass 168基因panel（燃石生物科技）中心实验室检测确认至少一种预设TSG改变（允许本地NGS结果）；③ECOG PS 0-1（稳定≥2周）；④至少一个可测量病灶（RECIST v1.1）；⑤未接受过局部治疗。无症状的CNS转移患者（无论是否接受过治疗）符合入组条件，前提是未接受过脑放疗或其他局部治疗。主要排除标准包括：既往EGFR-TKI治疗、晚期系统性治疗史、严重合并症、需积极治疗的其他恶性肿瘤等。

基因检测标准

采用OncoCompass 168基因NGS panel进行TSG检测，预设TSG列表包括：TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM、CHEK1、PALB2、RAD51C。体细胞单核苷酸变异（SNV）检测阈值：热点突变等位基因频率（VAF）≥1%，非热点突变VAF≥2%；插入/缺失（indels）热点突变VAF≥0.5%，非热点突变VAF≥2%。所有基线肿瘤组织均需检测到TSG改变。

研究设计

统计设计

研究结果

1. 基线特征

2021年10月1日至2024年9月30日期间，中国26家中心共纳入126例初治患者。ITT集包含62例联合治疗组和64例单药组。8例联合组患者未启动方案治疗，其余118例进入FAS及安全性集（联合组54例，单药组64例）。数据截止日（2025年8月8日），联合组37.0%（20/54）和单药组25.0%（16/64）仍在治疗中。主要停药原因为疾病进展（联合组42.6% vs. 单药组62.5%），治疗相关停药率≤4%。所有126例随机化患者均经NGS确认携带EGFR敏感突变及预设TSG改变。

基线特征

研究流程图

基线特征在两组间均衡分布。126例患者中，110例（87.3%）携带TP53突变，其中23例（18.3%）伴其他TSG共突变（co-TSG组），87例（69.0%）仅为TP53突变。

2. 生存结局

中位随访25.3个月时，发生63例PFS事件（53.4%）。研究者评估的中位PFS在联合组为19.78个月，单药组为16.53个月（未分层HR=0.54，95%CI 0.32-0.92；分层HR=0.58，95%CI 0.34-0.97）。12个月PFS率分别为78.7% vs. 65.3%，18个月为67.2% vs. 40.8%，24个月为41.0% vs. 29.9%。

PFS

PFS亚组

所有预设及探索性亚组均显示联合治疗具有相似幅度的PFS获益。所有探索性终点的p值为名义值，联合治疗在女性、年龄<65岁、非吸烟者、基线无CNS转移、TP53突变及ECOG PS 0分亚组中均显示数值优势。在TP53突变亚组（n=110）中，联合治疗显著延长中位PFS（18.69 vs. 16.30个月；HR=0.55，95%CI 0.32-0.95），而在非TP53突变亚组未观察到获益（HR=0.24，95%CI 0.04-2.52）。

TP53突变分层PFS

在仅TP53突变亚组（n=87），联合治疗显著改善中位PFS（19.78 vs. 15.51个月；HR=0.50，95%CI 0.26-0.95）；而在TP53+RB1共突变亚组（n=20）未观察到获益（HR=0.95，95%CI 0.3-3.03）。值得注意的是，TP53伴非RB1 TSG共突变亚组（n=90）从化疗联合治疗中获得显著PFS获益（HR=0.50，95%CI 0.27-0.94）。基于功能分类的分析显示，TP53显性负效应亚组（HR=1.13，95%CI 0.47-2.74）与功能丧失亚组（HR=0.43，95%CI 0.18-1.03）的PFS趋势不同。

3. 肿瘤缓解

在FAS人群中，联合治疗的ORR为72.2%（95%CI 59.1%-82.3%），单药组为67.2%（95%CI 55.0%-77.4%）。两组均未观察到完全缓解。联合组DCR为92.6%（95%CI 82.5%-97.1%），单药组为98.3%（95%CI 91.7%-99.7%）。中位DoR分别为17.28个月和14.92个月。

联合组

单药组

4. 安全性

联合组中位治疗持续时间为14.54个月（范围8.51-20.53），单药组为11.29个月（7.51-17.51）。79.6%联合组患者完成≥4周期卡铂治疗，81.5%继续培美曲塞维持治疗（中位9周期）。治疗相关AEs发生率在联合组为90.7%（54/54），单药组为75.0%（64/64）。≥3级AEs发生率分别为25.9%（14/54）和17.2%（11/64），严重AEs发生率分别为22.2%（12/54）和6.3%（4/64）。联合组6例（11.1%）因治疗相关AE停药，单药组2例（3.1%）。剂量中断率分别为16.7%（9/54）和14.1%（9/64），剂量降低率分别为9.3%（5/54）和0%。所有剂量降低均因化疗药物（卡铂4例，培美曲塞5例）。

安全性

化疗相关血液学毒性为主要AEs。联合组≥20%患者发生的AEs包括贫血（57.4% vs. 9.4%）、白细胞减少、AST/ALT升高。未发现新的安全性信号。

ACROSS2是首个前瞻性随机Ⅲ期研究，专门针对伴TSG共突变的EGFR突变型晚期NSCLC患者，证实阿美替尼联合卡铂-培美曲塞较单药显著延长PFS（19.78 vs. 16.53个月，HR=0.54）。PFS获益在各主要亚组中具有一致性，DCR数值更高（92.6% vs. 98.3%），DoR更长（17.28 vs. 14.92个月），提示联合治疗通过更持久的缓解驱动PFS优势。尽管CNS转移是分层因素，但CNS PFS未作为预设终点；探索性分析显示联合治疗新发脑病灶比例更低（9.7% vs. 12.5%），CNS PFS呈获益趋势；正式CNS结局分析正在进行中。

FLAURA2和AENEAS2纳入所有EGFR敏感突变患者，而ACROSS2选择伴TSG共突变人群。本研究首次前瞻性验证了TSG共突变可能是疗效预测标志物。与FLAURA2回顾性TP53亚组分析（HR=0.57，95%CI 0.29-1.12）不同，ACROSS2显示TP53共突变患者接受联合治疗可显著获益（HR=0.55，95%CI 0.32-0.95）。MARIPOSA试验（NCT04487080）中，293例TP53突变患者接受amivantamab-lazertinib治疗，HR为0.65（95%CI 0.48-0.87），与ACROSS2的HR=0.55高度一致。

分子机制分析显示，DNA结合域突变（外显子5-7）尤其是外显子6突变可能主导治疗效应（HR=0.13，p=0.0306）。TP53+RB1共突变可能抵消联合治疗获益（HR=0.95，20例患者）。这提示需进一步探索TSG功能分型以指导临床实践。

本研究局限性包括：①全部为东亚人群，可能限制外推性；②OS数据尚不成熟（事件率4%）；③开放标签设计，影像评估由研究者而非独立中心评审完成。

综上，ACROSS2首次通过前瞻性随机Ⅲ期研究证实，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞较单药显著改善伴TSG共突变的EGFR突变型NSCLC患者PFS。该研究为精准强化治疗策略提供了循证依据，提示在EGFR-TKI基础上联合化疗可协同克服基因组复杂性。未来需进一步探索分子分型指导下的个体化治疗模式，同时开展阿美替尼或其他TKIs的类似验证研究。

参考资料

Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071.

来源：e药安全

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