Cell | 张则达等提出新型CAR-T策略突破实体瘤瓶颈：靶向肿瘤“生态系统”

在过去十年中，CAR-T细胞疗法彻底改变了血液肿瘤的治疗格局，但在实体瘤中却始终步履艰难。问题并不在于技术本身，而在于实体瘤的“复杂性”：肿瘤细胞高度异质，缺乏统一靶点；同时，它们被一层由纤维化基质和免疫抑制细胞构成的“保护屏障”包裹，使得免疫细胞难以进入、难以发挥作用。如果说血液肿瘤是一场“精准打击”，那么实体瘤更像是一座被层层防御包围的堡垒。那么，是否存在一种策略，可以同时瓦解这两重障碍？

从“靶向细胞类型”到“靶向细胞状态”

2026年3月30日，来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究团队在期刊Cell发表最新研究A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy，提出了一种针对实体瘤的新型CAR-T细胞治疗策略（图1）。该研究由博士后研究员张则达作为第一作者，联合Scott Lowe、Michel Sadelain、Aveline Filliol等完成，并得到多个临床与转化团队的支持。

图1. 实体瘤CAR-T治疗面临的双重挑战与研究策略概览。实体瘤治疗面临抗原异质性和肿瘤微环境屏障两大核心障碍：一方面，肿瘤细胞缺乏统一靶点；另一方面，纤维化基质与免疫抑制细胞共同构建物理与功能屏障，限制T细胞浸润与杀伤。本研究提出通过靶向uPAR，同时攻击肿瘤细胞及其支持性微环境，以实现对实体瘤的系统性干预。

该研究提出了一种新的思路：不再仅靶向某一类细胞，而是靶向一种“危险的细胞状态”。这一状态由关键分子uPAR所标记。uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）是一种细胞表面蛋白，在正常组织中表达较低，但在肿瘤中却被广泛激活。更重要的是，它不仅出现在肿瘤细胞上，也存在于肿瘤周围的支持性细胞中，包括成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞。这些细胞共同构建了一个有利于肿瘤生长的“生态系统”（图2）。因此，uPAR不仅是一个肿瘤标志物，更是一个肿瘤生态位的标记，这是其区别于传统靶点的关键特征。

图2. uPAR标记肿瘤及其支持性“生态系统”。uPAR在正常组织中表达有限，但在肿瘤中显著上调，不仅存在于肿瘤细胞，还广泛表达于成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞。该分子标记的是一种跨细胞类型的病理状态，定义了一个促进肿瘤生长与免疫逃逸的“生态位”。

一种“跨界”CAR-T：同时清除肿瘤与微环境

uPAR标记的是一种动态的、具有高致瘤性的细胞状态，而非单一细胞类型。这一特性使其成为理想的广谱靶点，也为同时攻击肿瘤与其“支持生态”提供了可能。基于这一发现，研究团队设计了一类靶向uPAR的CAR-T细胞。与传统CAR-T不同，这类工程化T细胞的作用不再局限于肿瘤细胞，而是同时攻击：

-表达uPAR的肿瘤细胞

-表达uPAR的成纤维细胞

-表达uPAR的免疫抑制性髓系细胞

换句话说，它们不仅“杀肿瘤”，还“拆地基”。在多种临床前模型中，这一策略展现出强大的抗肿瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除转移灶，并形成长期免疫保护。手术后单次给药即可清除残留病灶； 在肺癌、胰腺癌等多种实体瘤模型中亦表现出广泛疗效（图3）。更重要的是，通过人源化小鼠模型的研究显示，该策略在有效攻击肿瘤的同时，对正常组织的影响相对有限。

图3. uPAR CAR-T细胞在多种实体瘤模型中的抗肿瘤活性。uPAR靶向CAR-T细胞在多种临床前模型中展现出显著疗效，包括清除卵巢癌转移灶、抑制肿瘤复发，并在肺癌、胰腺癌等模型中表现出广泛抗肿瘤活性。同时，在人源化小鼠模型中显示出良好的安全性特征。

一个关键发现：治疗本身可以“放大靶点”

该研究还揭示了一个重要现象：许多标准治疗（如化疗）可以诱导肿瘤细胞进入一种类似“衰老”的状态，而这一状态恰恰伴随着uPAR表达的上调。 这意味着，治疗不仅在直接杀伤肿瘤，还在重塑其可被免疫系统识别的状态。 当uPAR在细胞表面的密度增加时，CAR-T细胞的识别与杀伤能力也随之增强。由此形成一种新的治疗逻辑： 先通过治疗“统一并放大靶点”，再利用CAR-T进行精准清除。 这一“诱导 + 清除”的策略，为解决实体瘤中的抗原异质性问题提供了新的路径。

为什么“生态系统”视角如此关键？

长期以来，肿瘤研究往往聚焦于癌细胞本身的突变与演化。但越来越多的证据表明，肿瘤的进展并非孤立发生，而是依赖于周围环境的协同作用——包括纤维化反应、免疫抑制以及组织重塑等过程。换句话说，肿瘤更像是一个“组织级系统”，而非单一细胞群。uPAR的独特之处在于，它同时存在于这一系统的多个关键组成部分中，使得一次靶向即可影响整个网络。这也是该策略区别于传统靶点的核心所在。

超越肿瘤：一个更广泛的治疗入口

有趣的是，uPAR所标记的细胞类型并不仅限于肿瘤。在纤维化、慢性炎症以及组织退行性疾病中，也可以观察到类似的细胞状态。因此，靶向uPAR的策略，未来可能不仅限于癌症治疗，还可能拓展至：纤维化疾病，炎症相关疾病，与衰老相关的组织修复异常疾病。与此同时，uPAR还可以作为一种“可追踪”的生物标志物：通过检测血液中的suPAR水平，以及利用PET成像实现无创动态监测 。

从“精准打击”到“系统重构”

CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功，很大程度上依赖于清晰且稳定的靶点。而实体瘤的挑战，则迫使人们重新思考一个更本质的问题：我们究竟应该靶向“哪一种细胞”，还是“哪一种状态”？uPAR提供了一种新的答案。通过将靶点从“细胞类型”转向“细胞状态”，并进一步延伸至整个肿瘤生态系统，这项研究展示了一种可能的方向：不只是消灭肿瘤细胞，而是瓦解其赖以生存的结构与环境（图4）。

图5. 从靶向肿瘤细胞到重构肿瘤生态系统的治疗范式转变。

该研究提出一种新的治疗框架：从传统靶向特定细胞类型，转向靶向具有共同功能状态的细胞群体，并进一步实现对整个肿瘤生态系统的干预。通过同时作用于肿瘤细胞及其微环境，uPAR CAR-T策略有望实现更持久、更系统性的抗肿瘤效果。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

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