科学通报 | LD-110, 一种新型靶向LSD1 PROTAC降解剂诱导肿瘤细胞凋亡

恶性肿瘤仍是悬在人类健康头顶的“达摩克利斯之剑”. 科学家们不断探索新的攻克方法, 但其至今仍是全球第二大死因, 患者的五年相对生存率仍仅有69% [1] , 攻克癌症的征途依然充满挑战. 我们必须锻造出更精锐的新药作为利剑, 从而进一步提高患者的生存率.

近年来, 一种名为蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)的新技术, 正为攻克癌症带来希望. 本文研发一种靶向促癌“帮凶”赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)的PROTAC分子——LD-110 [ 2 , 3 ] , 能够有效地清除肿瘤细胞内的LSD1, 引导肿瘤细胞凋亡, 从而抑制肿瘤生长.

要理解LD-110的威力, 我们首先需要认识一下它的靶点LSD1. LSD1是一种调控基因表达的表观遗传开关, 通过去除组蛋白的甲基化修饰, 决定重要基因的转录开启或关闭 [4] . 正常情况下, LSD1是细胞生命活动的调度员, 而在多种恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌、白血病等)中, 它的表达增高, 导致错误地关闭抑癌基因、激活促癌基因, 从而促进肿瘤细胞的生长和增殖 [5] . 更棘手的是, LSD1除了通过去甲基化酶活性促进肿瘤进展, 它还能通过非酶活性(与其他蛋白结合从而调节其活性或降解)的方式加速肿瘤生长和转移 [6] . 传统的LSD1抑制剂虽然能抑制其酶活性, 却无法阻止其非酶功能, 且高剂量使用时易引发严重的副作用 [7] . 临床试验中, 多款LSD1抑制剂因毒性和耐药性问题折戟 [7] , 迫使科学家寻找新思路——与其抑制LSD1活性, 不如直接清除它.

PROTAC技术的出现为靶向LSD1提供了全新的策略. 它一端连接促癌蛋白LSD1, 另一端连接E3泛素连接酶Cereblon(CRBN). 当PROTAC通过柔性链条将两者拉近时, E3连接酶就会给LSD1贴上泛素链标签, 随后被细胞内的蛋白酶体识别和降解 [3] . 与传统抑制剂相比, PROTAC降解剂的优势显而易见: (1) 高效低毒: 只需催化剂剂量的PROTAC就能循环降解靶蛋白, 一个分子的LD-110可以反复标记并降解多个LSD1蛋白, 大幅降低给药剂量, 减少副作用; (2) 彻底清除, 同时消除LSD1的酶活性和非酶功能, 避免耐药; (3) 作用持久: LSD1蛋白降解后需重新合成, 药效持续时间更长; (4) 低毒安全: 由于剂量低、靶向性强, 药物的整体毒性更小, 更安全有效 [ 8 , 9 ] .

基于这些优势, 我们设计了一系列靶向LSD1的PROTAC分子, 它由三部分组成——靶向LSD1的配体LI-1、靶向CRBN的配体沙利度胺, 以及连接两者的柔性链条 [3] . 通过调整链条长度, 我们筛选出最优分子LD-110, 它在乳腺癌和肺癌细胞中展现出良好的降解LSD1的能力 [2] . 在体外实验中, LD-110可在纳摩尔浓度下高效降解LSD1, 同时上调H3K4Me1/Me2(组蛋白H3的第4位赖氨酸单和双甲基化)水平. 在MDA-MB-231和MDA-MB-453乳腺癌细胞中, 其半数最大降解浓度(DC50)分别为9.54和 7.08 nmol L–1. 更令人惊喜的是, LD-110的肿瘤杀伤能力比其小分子抑制剂LI-1强10倍以上, 且在H520和A549肺癌细胞中, 优于已进入临床试验的LSD1抑制剂ORY-1001和GSK2879552. 在包括肺癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌在内的多种癌细胞系中, 其半数最大抑制浓度(IC50)为0.75~ 2506.33 nmol L–1. 同时, 在乳腺癌和肺癌小鼠模型中, LD-110同样表现出色. 它不仅具有良好的药代动力学特征, 还能显著抑制肿瘤生长, 且未观察到明显毒性 [2] . 这意味着LD-110有望在临床中通过更低剂量实现更好疗效, 避免传统抑制剂的高剂量而导致的毒性.

那么, LD-110是如何通过降解LSD1杀死肿瘤细胞的呢? 我们的研究发现: 它是通过双重机制激活了内质网应激诱导的细胞凋亡信号通路: 在转录层面, LD-110通过降解LSD1引起H3K4Me1/Me2的累积, 可促进激活转录因子4(activating transcription factor 4, ATF4 )的表达上调; 在翻译层面, LD-110可上调活性氧(reactive oxygen species, ROS)的水平并诱导DNA损伤, 从而促进一般性调控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible 2, GCN2)和真核翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha, eIF2α)的磷酸化, 而eIF2α的持续激活则会进一步促进ATF4的翻译. ATF4激活下游的C/EBP同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein, CHOP)基因, 并通过上调促凋亡蛋白NOXA(phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1, 又称为PMAIP1)和下调抗凋亡蛋白髓细胞白血病因子1(myeloid cell leukemia 1, MCL1), 最终触发肿瘤细胞凋亡( 图1 ) [2] .

图 1 LD-110通过靶向LSD1抑制肿瘤细胞生长的机制图[2]

然而, PROTAC技术并非完美无缺. 基于CRBN的PROTAC降解剂可能导致其他蛋白的降解引起脱靶效应 [10] . LD-110也不例外,它在降解LSD1的同时, 会导致G1到S期转换蛋白1(G1 to S phase transition 1, GSPT1)的降解. 研究发现, GSPT1是LSD1的竞争性底物, 通过抢夺LD-110, 削弱其对LSD1的靶向作用. 当用siRNA敲降GSPT1后, LD-110降解LSD1的效率显著提升, 且其对细胞生长的抑制作用也显著增强 [2] . 这一发现为联合治疗提供了新思路: 将LD-110与GSPT1降解剂联用, 或许能够通过双靶点降解发挥协同作用, 同时, 联合使用可降低单一药物的剂量从而降低毒性.

LD-110作为一种新型PROTAC分子, 能够高效降解LSD1并发挥肿瘤抑制作用. 更重要的是, 在小鼠体内模型中, 该化合物表现出良好的安全性, 未见明显毒副作用, 这使其成为攻克LSD1依赖性肿瘤的一种极具前景的治疗方案, LD-110的出现为靶向LSD1带来了新的候选药物与治疗思路. 然而, LD-110的脱靶效应在一定程度上限制了其药效的充分发挥. 因此, 以LD-110的结构为基础, 设计并开发具有更高特异性的LSD1降解剂是提升治疗效果的关键. 总之, LD-110的发现为后续研发更强效的靶向LSD1的抗肿瘤药物奠定了坚实的基础.

参考文献

[1] Siegel R L, Kratzer T B, Giaquinto A N, et al. Cancer statistics, 2025 . CA Cancer J Clin , 2025 , 75: 10 -45

[2] Zhai D, Zhuo J, Yin Y, et al. LD-110, a potent LSD1 PROTAC degrader, suppresses tumor growth by inducing ER stress and apoptosis . Sci Bull , 2025 , 70: 4046 -4060

[3] Zhuo J, Zhai D, Liu L, et al. Discovery of LD-110 as an effective LSD1 PROTAC degrader for the treatment of esophagus squamous cancer . J Med Chem , 2025 , 68: 21860 -21877

[4] Cai W, Xiao C, Fan T, et al. Targeting LSD1 in cancer: molecular elucidation and recent advances . Cancer Lett , 2024 , 598: 217093

[5] Zhang X, Wang X, Wu T, et al. Therapeutic potential of targeting LSD1/KDM1A in cancers . Pharmacol Res , 2022 , 175: 105958

[6] Song Y, Yu B. Leveraging non-enzymatic functions of LSD1 for novel therapeutics . Trends Pharmacol Sci , 2025 , 46: 204 -219

[7] Liu H, Zhou Y, Chen H, et al. LSD1 in drug discovery: from biological function to clinical application . Med Res Rev , 2024 , 44: 833 -866

[8] Zhang C, Liu Y, Li G, et al. Targeting the undruggables—the power of protein degraders . Sci Bull , 2024 , 69: 1776 -1797

[9] Gao J, Yang L, Lei S, et al. Stimuli-activatable PROTACs for precise protein degradation and cancer therapy . Sci Bull , 2023 , 68: 1069 -1085

[10] Brodermann M H, Henderson E K, Sellar R S. The emerging role of targeted protein degradation to treat and study cancer . J Pathol , 2024 , 263: 403 -417

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