中药单体1区if14+: 南中医以多模式AI驱动揭示去氢木香内酯靶向IQGAP1抑制肾纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学药学院中药功能物质江苏省重点实验室、南京中医药大学人工智能与信息技术学院、中国中医药联合研究生院等研究团队合作近期发表于Advanced Science(IF14.3）的一篇文章，揭示多模式AI驱动下木香中的去氢木香内酯靶向IQGAP1抑制肾纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Multimodal AI-Driven Identification of Dehydrocostus Lactone as a Potent Renal Fibrosis Attenuator Targeting IQGAP1

肾纤维化是慢性肾脏病（CKD）的一个特征，但由于有效的干预措施有限，仍然是一个关键的治疗挑战。在此，我们提出一个多模态人工智能驱动的中医症状预测模型（TCM SPred），并预测中药与症状之间潜在的中医症状关联，以获得治疗肾纤维化的药物。中药SPred预测结果显示，天然愈创木内酯倍半萜内酯衍生物去氢木香内酯（DCL，木香的主要化学成分）在体内（单侧输尿管梗阻）和体外（TGF-β1诱导的上皮-间质转化）表现出显著的抗纤维化作用。DCL直接靶向IQGAP1，通过阻断IQGAP1与CCT3的相互作用抑制Wnt信号通路。这些发现强调了DCL作为肾纤维化治疗候选物的潜力，为IQGAP1-CCT3-Wnt信号轴作为肾纤维化干预的潜在靶点提供了新的见解。

【前言】

在过去20年中，全球慢性肾脏病（CKD）相关死亡率显著上升，而其患病率激增，影响到全球8.4亿人，是全球公共卫生的主要负担。肾纤维化是进行性CKD的病理特征，其特征是肾组织中过度的细胞外基质（ECM）沉积和不可逆的结构破坏。这种纤维化级联与上皮-间质转化（EMT）有机械联系，在EMT中，肾小管上皮细胞失去其上皮特征并采用间质表型，进一步驱动纤维化进展。为了对抗肾纤维化，研究了多种治疗方案，包括血管紧张素受体/尼泊尔溶素抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。然而，肾纤维化的有效治疗仍然缺乏，通常是由于临床疗效不足，阻止纤维化的有效性有限，以及缺乏来自临床前或临床研究的证据。因此，开发新的治疗肾纤维化的药物迫在眉睫。

从中药中寻找高效低毒的天然候选药物治疗复杂疾病已成为药物发现的重要策略之一。据报道，有几种天然药物对肾纤维化具有治疗作用。例如，丹参素B是丹参的一种特性和生物活性成分，已成为治疗肾纤维化的有希望的候选治疗药物，并通过静脉注射以40 mg kg−1的剂量给药。此外，其他天然产物，包括葛根素、姜黄素和青蒿素，也被确定具有调节肾纤维化的中等生物活性，突出了其作为治疗剂的潜力。但由于疗效不确切，分子机制不明确，限制了其进一步的临床应用。

在此，提出了一种集成深度神经网络和多源生物特征融合的多模态人工智能驱动中医证候预测（TCM SPred）模型（图1）。通过Word2Vec对中医证候进行语义嵌入，将中医领域知识表示为向量。同时，通过蛋白质-蛋白质相互作用网络建立中药靶点与症状相关基因之间的相关性，并结合跨模态注意的双向长短时记忆（LSTM）网络从融合的多模态表征中动态捕获潜在的症状-中医相关性。通过对中药SPred的预测，木香被认为是治疗肾纤维化的有希望的候选药物。

【结果部分】

1.CM-SPred 架构。TCM-SPred 包括数据预处理、特征提取和嵌入，以及集成主特征处理器、双向目标编码器、跨模态注意力和分类器的神经网络。

2.通过 TCM-SPred 预测系统揭示木香的潜在抗肾纤维化活性。

3.去氢木香内酯DCL减轻TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞纤维化。

4.DCL缓解体内肾纤维化。

5.DCL 直接靶向IQGAP1。

6.DCL与肾纤维化进展相关。

7.绘制IQGAP1上 DCL 结合位点图谱。

8.IQGAP1抑制Wnt信号通路。

9.DCL阻断IQGAP1与CCT3之间的相互作用，抑制Wnt信号通路的异常激活，并改善肾纤维化进展。

10.特异性IQGAP1或CCT3基因缺失抑制小鼠肾纤维化。

【结论与讨论】

转录组学和IP-MS分析显示DCL通过干扰IQGAP1和CCT3之间的相互作用抑制Wnt信号通路。CCT3，也称为CCT-γ、PIG48、TRIC5或TCP-1-γ，是含伴侣蛋白的TCP-1复合物（CCT）的关键亚单位，在蛋白质折叠中起着至关重要的作用[33]。近年来，CCT3的异常表达与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。以往的研究已经证实，多种因素和途径参与CCT3介导的肿瘤进展，包括STAT3、P53、NF-κB、AKT/mTOR和Wnt/β-catenin信号通路。Wnt信号通路不仅有助于肿瘤细胞的去分化和增殖，还影响成纤维细胞特异性蛋白1（FSP-1）、纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶7（MMP7）、Snail和Twist等靶基因，这些基因在调节肾纤维化中的EMT过程中发挥重要作用。因此，靶向CCT3-Wnt轴可能是治疗肾纤维化的一种新的、有前景的治疗策略。

尽管有令人鼓舞的发现，我们的工作仍然有一些局限性：（1）其他顶级DCL相互作用蛋白是否也在肾纤维化中发挥作用还需要进一步验证。（2）应采用Cre/loxP依赖的条件基因打靶方法，通过IQGAP1或CCT3相互作用检测DCL介导的活性。（3）IQGAP1与DCL的晶体结构是研究蛋白质-配体相互作用的一种直接手段。（4）我们发现DCL与IQGAP1相互作用，但IQGAP1的特异性结合结构域和位点没有被确定。

总之，本研究确定了DCL在治疗肾纤维化中的积极作用，并提出了一种通过靶向IQGAP1-CCT3-Wnt轴治疗肾纤维化的潜在治疗方法。

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