早年PM2.5暴露或推高儿童自闭症风险！军科院林本成团队M2.5通过PI3K-AKT诱发ASD样行为

空气污染中的细颗粒物（PM2.5）不仅影响呼吸和心血管系统，近年研究发现，生命早期接触PM2.5还可能干扰大脑发育，增加自闭症谱系障碍（ASD）风险。尤其在孕期或出生后关键窗口期暴露，可能对子代神经行为产生长期不良影响。

基于此，军事医学研究院林本成团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》杂志发表了“Early-life exposure to PM2.5 leads to ASD-like phenotype in male offspring rats through activation of PI3K-AKT signaling pathway”揭示了生命早期暴露于PM2.5通过激活PI3K-AKT信号通路，导致雄性子代大鼠出现类似自闭症谱系障碍（ASD）的表型。

本研究建立了孕前至出生早期雄性子代大鼠（MORs）全身动态浓缩PM2.5暴露模型。结果发现，出生早期暴露于PM2.5的大鼠比母体妊娠期暴露的大鼠表现出更为典型的ASD样行为特征，包括社交互动能力下降、新奇回避以及焦虑障碍。此外，出生早期PM2.5暴露组大鼠还表现出更严重的氧化应激和炎症反应。同时，该组大鼠脑组织中第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）表达水平下调，而p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT的比值显著上调。本研究提示，出生早期PM2.5暴露相较于母体妊娠期暴露更易诱发子代出现ASD样表型，而PI3K-AKT信号通路的激活可能是其潜在机制之一。

图一 PM2.5暴露后大鼠的行为学测试

本研究旨在探究PM2.5暴露在不同发育阶段是否会导致大鼠出现ASD样行为，并确定最敏感的暴露窗口。研究人员通过四项行为学测试进行评估：

埋珠实验：PP组（孕期暴露）和EP组（围产期暴露）大鼠埋珠数量显著少于对照组（CG），提示重复刻板行为异常；MG组（哺乳期暴露）也有减少，但差异较弱。

嗅觉社交测试：所有大鼠都能区分气味，但在面对陌生社交气味时，PP组雄性子代（MORs）嗅探时间明显更短，显示社交兴趣下降。

旷场实验（）：PP、EP和MG组活动量均低于对照组，其中PP和EP组中央区域探索更少、排便更多，表明焦虑样行为和抑制性增强。

新物体识别测试（）：四组对旧物体记忆无差异，但PP和EP组对新物体兴趣更低，辨别指数也最低，提示认知灵活性受损。

总体来看，PM2.5在孕期（PP）和围产期（EP）暴露对后代影响最显著，诱发更明显的ASD样行为（如社交缺陷、刻板行为、焦虑和认知僵化），而哺乳期（MG）影响相对较轻，说明孕早期至围产期可能是PM2.5诱导神经发育异常的关键敏感期。

图二 PM2.5暴露（围产期/出生早期）诱发神经炎症

大鼠海马组织的HE染色显示，CG和MG组结构正常，神经元排列整齐，无明显损伤或炎症；而出生早期暴露组（EP）和围产期暴露组（PP）则出现神经元核固缩、深染及病理性纤维缠结等损伤迹象。

免疫荧光结果进一步表明，EP组和PP组的小胶质细胞与星形胶质细胞持续活化，树突棘异常肥大、位置错乱，轴突突触增多，神经连接的极性和可塑性受损。

与此同时，海马和纹状体中的炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α）在PP组和EP组显著升高，而具有神经保护作用的褪黑素（MT）水平则明显降低。相比之下，催产素（OT）在四组间无显著差异。

这些结果表明，PM2.5在围产期和出生早期暴露更易引发神经炎症、氧化应激和突触结构紊乱，从而促进ASD样行为的发生，而MG影响相对较轻，进一步支持围产期是PM2.5神经毒性的关键敏感窗口。

图三 PM2.5暴露通过PTEN-PI3K-AKT信号通路诱导ASD

作为体内最重要的信号通路之一，PI3K/AKT信号通路因其在调控多种细胞功能（包括代谢、生长、增殖、存活、转录和蛋白质合成）中发挥关键作用。

既往研究发现，在空气污染物暴露组中，PI3K/AKT信号通路的激活水平在各个时间点均显著高于对照组，提示空气污染物暴露可能通过下调PTEN表达并激活PI3K/AKT信号通路而加重ASD。然而，PM2.5是否通过该通路诱导ASD尚不明确。

为解答这一问题，本研究采用蛋白质印迹法检测了PTEN及PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达。结果显示，与对照组和母体妊娠期暴露组相比，出生早期暴露组和围产期暴露组在海马和纹状体组织中PTEN表达水平下调，同时p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT比值显著升高，表明PM2.5暴露可通过PTEN-PI3K-AKT信号通路诱导ASD。

总结

与母体妊娠期暴露相比，出生早期暴露于PM2.5的幼年大鼠表现出更为显著的ASD相关行为改变、神经炎症和氧化应激。因此，作者提出：相较于母体妊娠期，出生早期是PM2.5暴露诱导子代发生ASD的敏感窗口期。本研究首次探讨了PM2.5暴露在幼年大鼠中的敏感期。此外还发现，母鼠在不同孕期阶段暴露于PM2.5均可通过激活PI3K-AKT信号通路，导致子代大鼠出现ASD样表型。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2024.116222

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