肠-脑免疫轴抗抑郁新思路！重医郑鹏团队揭示肠道菌群调控免疫细胞改善抑郁行为的神经机制

你有没有过这样的感受：开心时就会胃口大开，压力大的时候不仅心情低落，连肠胃也跟着不舒服。

这其实不是巧合，肠道和大脑的联系远比我们想象的紧密，而这篇研究就揭开了肠道菌群影响抑郁情绪的关键奥秘。

2026年3月26日，重庆医科大学附属第一医院郑鹏团队做了一项专门研究，标题为《Microbiota-Driven microglia reprogramming reverses depressive-like behaviors through Peripheral-to-Central immune crosstalk 》，相关成果发表在《Molecular Psychiatry》期刊上。

本研究以慢性不可预测温和应激小鼠为模型，通过垫料交换的肠道菌群干预，发现稳态小胶质细胞 HM2 是应激响应核心亚型，其经趋化因子相关小胶质细胞 CRM3 向炎性小胶质细胞 Inflam1 的激活轨迹，可通过肠 - 脑免疫轴被菌群重塑，Klf2 是调控单核细胞和小胶质细胞的关键因子，菌群还能逆转应激导致的表观遗传紊乱，为靶向神经免疫互作的抗抑郁策略提供新靶点。

换句话说，肠道里的细菌，是通过调控外周的单核细胞，然后影响大脑里的小胶质细胞，最终改变你的情绪。

肠道菌群真的能影响情绪吗？

研究者用慢性不可预测温和应激让小鼠抑郁，再将抑郁模型小鼠与正常小鼠垫料交换（BDex），糖水偏好实验、强迫游泳实验证实该干预显著改善小鼠抑郁行为，但未恢复体重。

宏基因组测序显示，垫料交换逆转了 41 个抑郁相关菌群属丰度，如提升抗炎的阿克曼菌，降低促炎菌，且菌群 β 多样性介于正常和抑郁组之间，证实菌群是干预起效的关键，肠道菌群变了，抑郁行为也变了。

小胶质细胞是应激与菌群干预的核心免疫靶点

接下来，作者通过流式细胞分选CD45 + 免疫细胞并做单细胞 RNA 测序，发现小鼠皮层中 94.35% 为小胶质细胞，应激主要引发小胶质细胞和髓系细胞的基因表达改变，而菌群干预逆转的基因中 85% 来自小胶质细胞。

进一步解析出 18 种小胶质细胞亚型，发现HM2 是应激响应核心，应激驱动 HM2 经 CRM3 向 Inflam1 的激活轨迹，而菌群干预可以把这条路逆转回来。

因此，小胶质细胞是肠道菌群影响大脑情绪的关键靶点。

信号怎么从肠道传到大脑？

肠道菌群在肠道里，小胶质细胞在大脑里，中间隔着一道血脑屏障，信号怎么传过去呢？

研究者分析了大脑、颅骨骨髓和外周血的髓系细胞，发现一种叫单核细胞的免疫细胞，是外周和中枢共享的。应激让外周和脑内的单核细胞亚群紊乱，而菌群干预可逆转其异常。而且，这些外周单核细胞可以通过Ccl6/12-Ccr2等通路，和大脑里的CRM3型小胶质细胞相互作用。

因此，外周单核细胞是肠道菌群和大脑之间的信使。

菌群逆转应激引发的表观遗传紊乱

ATAC-seq分析发现，抑郁应激会抑制免疫细胞全基因组染色质开放性，而菌群干预可修复这一表观遗传异常，其中Klf2基因特别关键，它的染色质开放性和表达水平都在应激中下降，菌群干预后恢复。且这些表观遗传变化直接调控小胶质细胞和单核细胞的基因表达，揭示了菌群调控神经免疫的表观遗传机制。

全文总结

本研究以慢性不可预测温和应激小鼠为模型，利用垫料交换实现肠道菌群干预，明确了稳态小胶质细胞 HM2 是抑郁应激的核心响应亚型，其异常激活轨迹可被菌群逆转，同时发现外周单核细胞是肠 - 脑免疫通讯的关键介质，Klf2 是调控中枢和外周免疫细胞的核心因子，菌群还能通过修复染色质开放性异常，逆转应激导致的表观遗传和转录组紊乱。最终阐明了肠道菌群通过外周 - 中枢免疫轴重编程小胶质细胞改善抑郁行为的机制，为抗抑郁研究提供了全新的神经免疫靶点。

小编寄语：

肠脑轴是近年来的研究热点，但大多数研究关注的是菌群如何通过神经或代谢通路影响大脑。而重庆医科大学郑鹏团队的这项研究，把目光投向了另一条隐秘通道——免疫系统。该研究在抑郁小鼠上揭示了一条从肠道到大脑的免疫通路：

肠道菌群紊乱 → 外周单核细胞功能异常 → 大脑小胶质细胞从稳态向炎性转化 → 抑郁行为。而最关键的发现是，这条通路是可逆的，通过垫料交换改变肠道菌群，就能逆转小胶质细胞的异常轨迹，同时修复免疫细胞的表观遗传紊乱。

或许未来，调节肠道菌群就能成为守护情绪的新方式。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03545-z

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