ACS Cent Sci | 史俊峰团队开发“自组装多肽”模拟脂联素多聚体的NAFLD治疗新策略

非酒精性脂肪肝病 （ NAFLD ）是全球最常见的慢性肝脏疾病，其特征是在非大量饮酒情况下的肝脏脂肪异常沉积。随着代谢综合征、肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发病率持续上升， NAFLD 的患病人群正迅速扩大，已成为重要的公共健康问题。更为严重的是， NAFLD 可进一步发展为非酒精性脂肪肝炎（ NASH ），甚至肝硬化、肝癌。然而，目前针对 NAFLD/NASH 的有效治疗手段有限，亟需开发新治疗策略。

脂联素 （ Adiponectin ） 作为一种脂肪因子，在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥关键作用，主要通过其受体 AdipoR1 激活下游 AMPK 以及 PPAR- α信号通路发挥抗炎、抗纤维化和胰岛素增敏的作用。大量临床和临床前研究表明， 低循环脂联素水平与 NAFLD 和 NASH 的发病和严重程度有着密切关联 【 1, 2】 ， 而通过饮食或药物干预恢复脂联素水平可以减缓疾病进展 【 3】 。因此，脂联素被认为是治疗 NAFLD 和 NASH 有潜力的候选药物。值得注意的是，脂联素在体内以 不同寡聚体形式 存在——低分子量、中分子量和高分子量（ LMW 、 MMW 和 HMW ）， 其中 HMW 形式 表现出最高的生物活性 ，且与 NAFLD 和 NASH 关联更强 【 4】 。尽管此前已经开发了多种基于脂联素功能活性序列的肽类药物，但通常存在 稳定性低 和 疗效有限 等问题，其关键原因可能在于：传统多肽类药物难以模拟功能性脂联素的多聚体结构的功能。

多肽酶促自组装是指多肽在特定酶作用下发生构象或亲疏水性变化，从而自发形成纳米结构表现出显著的多价效应 ， 增强靶向与结合能力 。 然而，利用这种组装体来模拟蛋白多聚体的研究仍较有限 。近期，湖南大学 史俊峰 团队在 Acs Central Science 杂志上发表了题为 Enzyme-Activated Self-Assembling Peptides Mimicking Adiponectin Multimers for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Therapy 的研究文章，从多肽酶响应自组装（ EISA ）的多价效应中获得灵感，开发出了一种能够在结构和功能上模仿HMW脂联素的酶激活多肽自组装药物，增强稳定性，并在体内外均具表现出一定的降脂活性。该研究为利用超分子多肽药物治疗代谢性疾病提供了新的设计思路。

首先，设计并合成了两种碱性磷酸酶（ ALP ）响应型自组装肽（ 1P 和 2P ），该肽序列源自脂联素保守的 15 个氨基酸活性核心片段（ 148 GKFHCNIPGLYYFAY 162 ），并引入磷酸化修饰位点，不仅可以作为药物活性的“激活开关”，还能触发原位自组装形成多价的自组装体结构。 MST 以及 Pull down 实验证明 1P 和 2P 具有与脂联素受体 1 （ AdipoR1 ）的中等结合亲和力。在 NAFLD 病变肝脏微环境中，异常高表达的 ALP 可特异性催化肽分子的去磷酸化反应，触发肽链构象转变并在肝脏原位自组装形成纳米纤维网络，不仅增强了稳定性，还可模拟 HMW 脂联素的空间构象，从而高效结合肝脏实质细胞表面的 AdipoR1 ，启动下游 信号通路调控。

作者随后在细胞和动物模型中验证该多肽药物的治疗效果。在体外诱导的肝细胞脂肪变性模型中，该多肽可显著抑制细胞内甘油三酯积累，降低活性氧（ ROS ）水平 以 及脂肪分化相关蛋白（ ADRP ）表达，有效改善肝细胞脂变表型。体内实验采用高脂饮食（ HFD ）诱导的 NAFLD 小鼠模型，经注射给药 1P 和 2P 肽制剂后，小鼠体重、空腹血糖及胰岛素抵抗指数均显著下降，肝脏组织 H & E 染色及油红 O 染色结果显示，肝脏脂肪变性程度明显减轻，肝组织炎症浸润显著减少；进一步检测表明，其治疗效果与临床常用降糖调脂药物利拉鲁肽 （ Liraglutide ） 相当，且无明显毒副作用。

该研究由湖南大学袁丹副教授、史俊峰教授担任通讯作者，李增辉、段双迪为共同第一作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.5c02405

制版人：十一

参考文献

1. Zhang H, Niu Y, Gu H, et al. Low serum adiponectin is a predictor of progressing to nonalcoholic fatty liver disease. J . Clin . Lab . Anal . 2019;33(3 ):e 22709.

2. Wang Y, Lam KS, Chan L, et al. Post-translational modifications of the four conserved lysine residues within the collagenous domain of adiponectin are required for the formation of its high molecular weight oligomeric complex. J . Biol . Chem . 2006;281(24):16391-16400.

3. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature . 2003;423(6941):762-769.

4. Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP, et al. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity. J . Biol . Chem . 2004;279(13):12152-12162.

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