Genome Biol｜吴华君/徐明/郑小琪团队开发单细胞3D基因组跨平台分析与比较框架STARK

染色质的三维空间结构在基因表达调控、细胞命运决定以及疾病发生发展中扮演着关键角色，涉及染色质高级结构的建立与维持【1】、远端调控元件之间的空间互作【2】，以及细胞类型特异性的转录调控网络【3】。近年来，多种单细胞三维基因组测序技术（single-cell 3D genome sequencing, sc3DG-seq）——包括 scHi-C、snHi-C、Dip-C 和 scSPRITE 等共15种方法——相继问世并广泛应用，为揭示细胞间染色质空间构象的异质性提供了重要的研究工具【4–6】。

然而，这些技术在实验流程、测序通量、数据质量及可解析的结构尺度等方面存在显著差异，导致当前的数据分析流程高度碎片化，缺乏统一、系统化的质量控制体系和跨技术分析框架。目前，大多数分析工具仅针对特定技术开发，难以实现跨平台数据分析；同时，传统的质量控制指标多聚焦于测序深度或接触对数量，难以全面反映单细胞数据对真实三维结构信息的捕获能力。

针对上述挑战，近日北京大学临床医学高等研究院（细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大学肿瘤医院吴华君团队、北京大学第三医院徐明团队和上海交通大学公共卫生学院单细胞组学与疾病研究中心郑小琪团队在Genome Biology上发表了题为Harmonizing single-cell 3D genome data with STARK andscNucleome的研究论文，提出了一个通用的单细胞三维基因组分析框架STARK（Structural Topology Analysis and Rich Knowledge），并构建了统一标准化的单细胞三维基因组数据库scNucleome。

文中提出的 STARK 是一个覆盖从原始数据处理到下游结构解析的完整分析平台，能够兼容几乎所有主流 sc3DG-seq 技术。STARK 包括三大核心模块：数据预处理、单细胞质量控制以及下游结构分析。在质量控制方面，作者提出了一种新的算法 EmptyCells，用于精准识别并剔除空细胞和低质量细胞；同时引入新的评价指标 SSCE（Spatial Structure Capture Efficiency），从“空间结构信息捕获效率”的角度定量评估单细胞数据质量，而不仅依赖接触对数量等传统指标。

在此基础上，作者利用 STARK 对来自不同实验体系的 15 种单细胞三维基因组测序技术 进行了系统性的 benchmark 分析，对比了不同技术在测序通量、文库复杂度、基因组覆盖度以及对高级染色质结构（如 compartment、TAD 和染色质环）的解析能力方面的性能差异，为研究者在不同生物学问题下选择合适的实验策略提供了重要参考。

进一步地，作者构建了统一处理的单细胞三维基因组资源库 scNucleome。该数据库整合了多物种、多组织来源的 sc3DG-seq 数据，所有数据均通过 STARK 框架进行标准化分析，从而实现了跨技术、跨实验条件的直接比较。scNucleome 为单细胞三维基因组结构的系统研究、方法开发以及机器学习和大模型训练提供了高质量的数据基础。

综上，该研究工作不仅为单细胞三维基因组数据分析提供了一个统一、可扩展的技术框架，也为理解染色质空间结构在细胞异质性和基因调控中的作用奠定了坚实基础。STARK 与 scNucleome 的提出，将有力推动单细胞三维基因组学在发育、衰老及疾病研究中的广泛应用。

本论文的共同通讯作者为北京大学临床医学高等研究院（细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大学肿瘤医院吴华君研究员、北京大学第三医院徐明教授和上海交通大学公共卫生学院单细胞组学与疾病研究中心郑小琪教授；北京大学第三医院蒋文杰、北京大学肿瘤医院蔡康文和孙源辰为共同第一作者；东北大学生命科学与健康学院费腾教授为本研究提供了重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-03938-x

制版人：十一

参考文献

1.Bonev B, Cavalli G. Organization and function of the 3D genome.Nature Reviews Genetics2016, 17:661-678.

2.Dekker J, Mirny L. The 3D genome as moderator of chromosomal communication.Cell2016, 164:1110-1121.

3.Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, Abraham BJ, Lin CY, Kagey MH, Rahl PB, Lee TI, Young RA. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes.Cell2013, 153:307-319.

4.Kagey MH, Newman JJ, Bilodeau S, Zhan Y, Orlando DA, van Berkum NL, Ebmeier CC, Goossens J, Rahl PB, Levine SS. Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture.Nature2011, 472:247.

5.Zheng H, Xie W. The role of 3D genome organization in development and cell differentiation.Nature reviews Molecular cell biology2019, 20:535-550.

6.Hafner A, Boettiger A. The spatial organization of transcriptional control.Nature Reviews Genetics2023, 24:53-68.

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